А без него в башке му-у-у-у-у-у-у-у-у-у-у-у-у-у-у-утно

Введение
Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) – широко распространенная аминокислота, содержащаяся в миллимолярных концентрациях во всех тканях млекопитающих. Цитопротективное действие таурина на различные ткани подтверждалось не раз. Таурин регулирует различные клеточные функции, включая антиоксидацию, модуляцию ионного транспорта, осморегуляцию, регуляцию нейротрансмиттеров, конъюгацию желчных кислот и др. [38, 74, 75, 79]. Источники таурина в организме – это внутренний биосинтез и потребление с пищей. Таурин синтезируется из метионина и цистеина в основном в печени. Хорошо известно, что способность к биосинтезу таурина у человека крайне низка, у кошек она отсутствует вовсе, в то время как у грызунов уровень биосинтеза таурина достаточно высок [29]. Кроме биосинтеза, таурин может поступать в организм напрямую вместе с мясными и морскими продуктами. Особенно богаты таурином морепродукты.

Yamori с соавт. [98] в международном эпидемиологическом исследовании показали, что экскреция таурина с мочой (как маркер уровня потребления таурина с пищей) находится в обратной корреляционной зависимости с уровнем летальности от ишемической болезни сердца. Более того, употребление кошками таурин-дефицитной пищи приводит к развитию таких патологических процессов, как дистрофия сетчатки, нарушение репродуктивной функции и дилатационная кардиомиопатия [32, 72, 84]. Кроме того, таурин является жизненно необходимым веществом и его недостаточность в пище человека может негативно отразиться на различных тканях организма, а его назначение, напротив, оказывает лечебный эффект при различных патологиях. Накопленные на сегодняшний день данные показывают эффективность дополнительного приема таурина при как инсулин-зависимом, так и инсулин-независимом сахарном диабете, а также при инсулинрезистентности [22–23, 29, 76]. Кроме того, таурин оказывают благоприятный эффект в ходе терапии диабетических осложнений, включая ретинопатию, нефропатию, нейропатию, атеросклероз и кардиомиопатию. В основе этих эффектов лежит разностороннее действие таурина на функциональную активность клеток. В данной статье авторы обсуждают благоприятные эффекты (и их молекулярные механизмы), оказываемые таурином на течение сахарного диабета.

Влияние таурина на гипергликемию у животных с моделью сахарного диабета и его возможные механизмы

Влияние таурина на модели сахарного диабета типа 1
Эффекты, оказываемые таурином на течение сахарного диабета типа 1 (СД 1-го типа), хорошо изучены. Назначение таурина крысам со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом (STZ-ИСД) до начала его развития подавляло гипергликемию и снижало уровни гликированного гемоглобина, холестерина и триглицеридов в плазме крови [2, 88–89]. Более того, таурин снижал уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), активированный при СД 1-го типа. Учеными были получены данные о том, что таурин может предупреждать развитие гипергликемии у кроликов с моделью аллоксанового СД [87, 95]. При этом важно отметить, что если таурин назначали животным при развитии СД 1-го типа, снижения уровня гипергликемии не наблюдалось [26]. Это говорит о том, что тауринзависимое снижение уровня глюкозы в крови в экспериментальной модели СД 1-го типа может быть связано с протективным действием таурина на β-клетки, в частности их защитой от повреждающего эффекта стрептозоцина или аллоксана [11, 25]. Примечательно, что назначение таурина спустя 2 дня после инъекции стрептозоцина увеличивало выживаемость крыс, больных СД [16]. Эти данные говорят о том, что таурин может повышать резистентность организма к ряду стрессорных воздействий, вызываемых гипергликемией, что, по-видимому, играет роль в лечебном действии таурина при осложнениях СД (о чем будет сказано ниже).

Мыши линии NOD (non-obese diabetes, диабет без ожирения) – это генетическая животная модель аутоиммунного диабета человека, который развивается вследствие инфильтрации мононуклеарными лейкоцитами островков поджелудочной железы. Добавление таурина беременным самкам этой линии до рождения их детенышей значительно увеличивало массу панкреатических островков у рожденных мышат [4], из чего можно сделать вывод о том, что таурин влияет на развитие островков. Кроме того, лечение таурином задерживало (а у 20% мышат-самок предупреждало) развитие СД.

Влияние таурина на модели сахарного диабета, индуцированного ожирением
Крысы линии OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) являются моделью инсулиннезависимого диабета, который характеризуется гипергликемией, резистентностью к инсулину и отложением жира в брюшной полости. Показано, что таурин снижает гипергликемиюи резистентность к инсулину у крыс линии OLETF [31, 58]. Кроме того, таурин препятствует повышению уровней триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Таурин препятствовал увеличению массы тела и жировой массы у крыс с повышенной калорийностью питания [91].

Эффект таурина на модели метаболического синдрома у крыс, получающих фруктозную диету
Таурин препятствовал развитию гипергликемии и инсулинрезистентности у крыс с ожирением, индуцированным высоким содержанием фруктозы в пище [17, 63–64]. Более того, введение таурина в корм таких крыс приводило к снижению уровня биомаркеров оксидативного стресса (например, продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ)). Также было выявлено, что у крыс, получающих фруктозную диету, таурин повышал активность калликреина в моче. Этот эффект подавлялся при одновременном с таурином добавлении в пищу HOE 140 - антагониста B2-рецепторов к брадикинину [60–62]. Таким образом, один из молекулярных механизмов противодействия таурина резистентности к инсулину может заключаться во влиянии кининов на высвобождение инсулина и его активность.

Влияние таурина на секрецию инсулина и чувствительность к инсулину, изученное на модели острой инфузии глюкозы и липидов
Длительное повышение уровня глюкозы в крови связано с резистентностью к инсулину. В то время как 6-часовая инфузия растворов глюкозы высокой концентрации приводила к снижению ее обратного захвата в периферических тканях, одновременная инфузия таурина предупреждала развитие инсулинрезистентности [27]. Кроме того, одновременная инфузия таурина подавляла ПОЛ, индуцированное инфузией растворов глюкозы высокой концентрации в камбаловидную мышцу, что говорит о том, что в противодействии таурина развитию резистентности периферических тканей к инсулину играет роль его антиоксидантная активность. Однако таурин не способен предупредить снижение секреции инсулина, стимулированной введением глюкозы, и повышение содержания активных форм кислорода, индуцированного 48-часовой инфузией растворов глюкозы высокой концентрации [86]. С другой стороны, в некоторых исследованиях было выявлено разностороннее протективное действие таурина, например регуляция кальциевого обмена в митохондриях и стабилизация фолдинга белка на фоне повышенной концентрации глюкозы в культивируемых β-клетках [28, 42].

Ранее был описан благоприятный эффект таурина, оказываемый при дисфункции островков поджелудочной железы, опосредованной действием свободных жирных кислот [69]. Длительная внутривенная инфузия олеата (48 ч) снижает секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, а одновременное с этим введениетаурина предупреждает нарушение секреции инсулина β-клетками, индуцируемое олеатом. Кроме того, таурин предупреждает инсулиновую резистентность в печени, вызываемую внутривенной инфузией жирных кислот [96]. Благоприятный эффект таурина сопровождался подавлением окислительного стресса, индуцированного жирными кислотами, и активацией JNK1, нарушающей сигнальные пути инсулина. Эти данные говорят о том, что таурин противодействиует липотоксичности, оказывая протективный эффект на островковые клетки и печень, что, в свою очередь, может способствовать профилактике развития диабета при ожирении.

Эффекты таурина на осложнения сахарного диабета и их молекулярные механизмы

Изменение уровня таурина при сахарном диабете
Известно, что уровень плазменный и тканевой уровни таурина изменяются при различных патофизиологических состояниях. Концентрация плазменного таурина у больных инсулинзависимым СД была значительно снижена по сравнению с пациентами контрольной группы [20–21]. Также было продемонстрировано снижение уровня плазменного таурина у животных со STZ- и аллоксан-индуцированным диабетом [21, 90]. При СД 2-го типа уровень таурина в плазме ниже, чем у пациентов контрольной группы, не страдающих СД [13, 49]. Так как дефицит таурина связан с нарушением функций различных тканей [32, 72, 84], снижение его уровня у больных СД может играть роль в развитии осложнений.
Роль таурина в образовании конечных продуктов гликозилирования и модифицированных ЛПНП
Гипергликемия ускоряет неферментативное гликозилирование белков и приводит к накоплению конечных продуктов гликозилирования. Эти продукты играют ключевую роль в развитии осложнений СД, таких как нефропатия и микроангиопатия. А поскольку таурин по сравнению с другими аминокислотами обладает высокой реактивностью по отношению к альдегидам [68], при СД он может препятствовать образованию конечных продуктов гликозилирования. И действительно, таурин подавлял образование конечных продуктов гликозилирования in vitro [61, 63, 77]. Кроме того, добавление таурина в пищу предупреждало повышение уровня гликозилированных белков (фруктозамин и гликозилированный гемоглобин) у крыс на диете с высоким содержанием фруктозы [63].
Поскольку модифицированные ЛПНП способствуют развитию сосудистых осложнений, таурин, по-видимому, препятствует их модификации. В частности, высокая реактивность таурина по отношению к альдегидам может препятствовать модификации ЛПНП малоновым диальдегидом [68]. Кроме того, таурин снижает уровень гипохлористой кислоты (HClO) (образуется под действием миелопероксидазы нейтрофилов и макрофагов), обладающей противомикробными свойствами и также участвующей в окислении ЛПНП [71]. В эксперименте на крысах с моделью СД 2-го типа была выявлена высокая миелопероксидазная активность в сосудистой стенке [105], что говорит о возможной роли HClO в повышении уровня окисленных ЛПНП при СД. Кроме того, подавление таурином синтеза холестерина ЛПНП само по себе может способствовать ослаблению процессов окисления ЛПНП [8, 24, 57, 100]. К примеру, повышенный уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови мышей со стрептозоциновым диабетом снижался до нормальных значений при регулярном введении таурина [51, 59].

Эндотелиальная дисфункция
Большинство осложнений СД связано с поражением сосудов. Микроангиопатия приводит к ретинопатии, нефропатии и нейропатии, в то время как макроангиопатия приводит к кардиомиопатии и атеросклерозу. На модели стрептозоцинового диабета у мышей было показано, что постоянное кормление мышей тауриновыми добавками приводило к нормализации ацетилхолин-опосредованной релаксации кольцевидных сегментов аорты. [41]. Кроме того, преинкубация тканей с таурином в течение 2 ч ex vivo предупреждало как усиленный ответ на норадреналин так и ослабленный ответ на ацтилхолин в отношении кольца аорты крыс со стрептозоциновым диабетом [1]. Эти данные иллюстрируют протективный эффект таурина при нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации во время гипергликемии.

В основе протективного действия таурина при дисфункции эндотелия при СД лежит целых ряд молекулярных механизмов (рис. 1). Как было упомянуто выше, тауринопосредованное снижение уровня конечных продуктов гликозилирования и модифицированных ЛПНП может быть одним из звеньев протективного действия таурина. Также таурин повышает биодоступность оксида азота, снижая концентрацию HClO, которая потребляет оксид азота, предупреждая вазоконстрикцию и дисфункцию эндотелия [71]. Кроме того, таурин подавляет экспрессию молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), индуцируемую высокой концентрацией глюкозы в культуре эндотелиальных клеток [92]. Добавление таурина в пищу после развития сахарного стрептозоцинового диабета у крыс предотвращало индукцию ICAM-1 и лектиноподобных рецепторов окисленных ЛПНП (LOX-1), ответственных за захват окисленных ЛПНП клетками стенки аорты [94]. Кроме того, поскольку острая гликемия, индуцированная внутривенной инфузией глюкозы, активирует адгезию лейкоцитов и миграцию их в эндотелий, а также повышает экспрессию ICAM-1 и активирует апоптоз у крыс, добавление таурина к пище животных в течение 5 дней перед проведением эксперимента предотвращало реакцию со стороны лейкоцитов и предупреждало повышение секреции ICAM-1 и активацию апоптоза клеток [10]. Отсюда следует, что таурин может предупреждать взаимодействие между лейкоцитами и эндотелиальными клетками, а также активацию апоптоза эндотелиальных клеток, индуцируемую гипергликемией.

Схематическое изображение возможных путей протективного действия таурина, предупреждающего дисфункцию эндотелия, индуцируемую гипергликемией.

Таурин ингибирует:

(i) образование конечных продуктов гликозилирования;
(ii) окисление ЛПНП (oxLDL) за счет уменьшения образования малонового диальдегида и гипохлористой кислоты;
(iii) HClO-зависимое снижение концентрации NO;
(iv) взаимодействие лейкоцитов с эндотелием.

Диабетическая нефропатия

Данные последних исследований показали, что назначение таурина одновременно с инъекцией стрептозоцина снижает альбуминурию, тяжесть течения гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [90]. Недавно было показано, что добавление таурина в корм крыс, начиная с 4-го месяца после индукции у них СД, существенно подавляло повышение экскреции белка с мочой, что было связано с уменьшением разрастания внеклеточного матрикса, экспрессии TGF-β и окислительного стресса в почечных клубочках [34]. В исследованиях in vitro также продемонстрировано, что назначение таурина препятствует усилению перекисного окисления липидов и секреции TGF-β, вызванных высоким уровнем глюкозы в клетках проксимальных почечных канальцев [70]. Кроме того, таурин:

Снижает нарушенный клеточный рост и гипертрофию клеток почечных канальцев, индуцируемой высоким уровнем глюкозы, что связано с подавлением активации таких сигнальных путей, как MAPK (митогенактивируемый протеинкиназный каскад) и STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3) [35];

ослабляет индукцию цитохрома P450 2E1, принимающего участие в метаболизме различных эндогенных и экзогенных соединений и являющемся потенциальным источником активных форм кислорода (ROS) в почках крыс со стрептозоциновым диабетом [99];
снижает клеточную гипертрофию и фиброз, индуцируемые конечными продуктами гликозилирования в клетках канальцевого эпителия почек [36];

подавляет индукцию генов, ассоциированных с фиброзом, в клетках канальцевого эпителия почек (развивается под действием конечных продуктов гликозилирования) [37].

Таким образом, таурин может предотвращать повреждение почки и развитие фиброза у животных с СД путем подавления образования активных форм кислорода, индуцированного высоким уровнем глюкозы и конечных продуктов гликозилирования в почке.

Диабетическая ретинопатия
Добавление таурина к пище крыс с STZ-индуцированным диабетом после развития диабета уменьшало ультраструктурные изменения и ослабляло индукцию глиофибриллярного кислого протеина (GFAP), маркера глиоза, а также подавляло апоптоз в глиальных клетках сетчатки, не влияя на уровень глюкозы в плазме [101–103], что свидетельствует о протективной роли таурина при диабетической ретинопатии. Кроме того, у крыс со стрептозоциновым диабетом добавление таурина приводило к существенному снижению концентрации карбонилдиеновых соединений в сетчатке [14–15] и подавлению индукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сетчатке, что говорит о нормализации функции сосудов сетчатки при СД [67, 102]. Кроме того, повышение уровня глутамата в сетчатке у крыс со стрептозоциновым диабетом способствует развитию диабетической ретинопатии. Таурин же снижает содержание глутамата в сетчатке и повышает синтез белка, принимающего участие в его обратном захвате и разрушении [102]. Соответственно, таурин подавляет нарушение усвоения глутамата и его деградацию, индуцированные высоким уровнем глюкозы в культуре глиальных клеток сетчатки (клетки Мюллера) [104].

Диабетическая катаракта
Как известно, наиболее высокое содержание таурина выявлено в хрусталике глаза. У крыс со стрептозоциновым диабетом при диабетической катаракте этот уровень значительно снижен [3, 48, 93]. Хроническое добавление таурина к пище таких животных приводило к снижению уровня малонового диальдегида в хрусталике глаза [65]. Кроме того, хотя таурин не способствует повышению прозрачности хрусталика (вызываемое повышением уровня глюкозы в культуральной среде в течение 6 дней), он ингибирует карбонилирование белков, индуцируемое высоким уровнем глюкозы [80].
Эти исследования показали, что таурин защищает хрусталик от окислительного стресса, вызываемого гипергликемией, в то время как защитное действие его против катаракты остается дискутабельным.

Диабетическая невропатия
Известно, что накопление сорбитола в нерве способствует развитию периферической невропатии при СД. При повышенном содержании внутриклеточной глюкозы ее избыток в результате метаболических реакций с участием альдоредуктазы превращается в сорбитол. Регуляция уровня органических осмолитов, включая сорбитол, таурин и мио-инозитол, осуществляется в соответствии с изменениями осмолярности внеклеточной жидкости и поддерживает постоянный клеточный объем. Stevens показал, что при стрептозоциновом СД у крыс уровни таурина и мио-инозитола в нервах снижены, но введение ингибиторов альдоредуктазы препятствует истощению запасов таурина и миоинозитола [82]. Это говорит о том, что накопление сорбитола приводит к снижению содержания других органических осмолитов. Примечательно, что высокий уровень глюкозы в клетках подавляет экспрессию белка – переносчика таурина, в то время как введение ингибитора альдоредуктазы или антиоксидантов вместе с глюкозой восстанавливает его активность [5, 83], что свидетельствует о чрезвычайно важной роли сорбитола в регуляции концентрации внутриклеточного таурина. На модели невропатии у крыс со стрептозоциновым диабетом таурин улучшал нарушенную функцию нервов, в частности повышая проведение возбуждения и устраняя гиперальгезию, а также улучшая кровоснабжение нерва [46, 66–67, 73, 82].
Таурин ослабляет окислительный стресс в нервах и препятствует нарушению кальциевого обмена в сенсорных нейронах у крыс со стрептозоциновым диабетом [46]. Кроме того, таурин предотвращает снижение уровня фактора роста нервов (NGF) при стрептозоциновом диабете у крыс [66]. Аналогичные данные приводят Li с соавт. [47], показавшие на модели крыс с СД и ожирением (Zucker diabetic fatty rats) эффективность таурина при периферической диабетической невропатии (улучшение проведения по двигательным волокнам седалищного нерва и пальцевым чувствительным нервам, увеличение кровотока в нерве).

Атеросклероз и тромбоз

СД является серьезнейшим фактором риска развития атеросклероза. По некоторым данным, таурин оказывает благоприятный эффект на течение атеросклероза [44, 53–55], однако на моделях СД это доказано не было. Так как эндотелиальная дисфункция и накопление окисленных форм ЛПНП в сосудах являются пусковыми звеньями в развитии атеросклероза, можно предположить, что различные эффекты таурина на эндотелиальные клетки, описанные выше (снижение уровня окисленных ЛПНП и подавление апоптоза) могут помочь предупредить атеросклероз при СД.

Активация тромбоцитов и их агрегация при атеросклерозе – основные звенья в развития тромбоза. Известно, что при СД функция тромбоцитов нарушена, что способствует развитию тромбоза под действием стрессорных факторов. Имеются данные о том, что уровень таурина как в тромбоцитах, так и в плазме крови у больных СД типов 1 и 2 снижен [13, 20]. А поскольку истощение запасов таурина повышает склонность тромбоцитов к агрегации [33], было высказано предположение о том, что его назначение больным СД может предупреждать тромбообразование. По данным Franconi и др. [20], прием таурина в дозе 1,5 г/сут в течение 90 дней больными инсулинзависимым СД подавлял агрегацию изолированных тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой. Кроме того, эти авторы показали, что предварительная инкубация тромбоцитов с таурином ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую арахидоновой кислотой, у больных СД.

Диабетическая кардиомиопатия
В отличие от других тканей, в сердечной мышце у крыс со стрептозоциновым диабетом уровень таурина повышен, а у крыс с диабетом, ассоциированным с ожирением, он не меняется [50]. Повышение уровня таурина в сердечной мышце было выявлено как в эксперименте, так и у больных с сердечной недостаточностью и, по-видимому, является проявлением кардиомиопатии [39]. Биологическое значение повышенного уровня таурина при сердечной недостаточности пока не ясно, однако следует полагать, что при диабетической кардиомиопатии он модулирует гликолитическую способность, в частности фосфорилирование пируватдегидрогеназы [50]. Li с соавторами [45] получили данные о том, что таурин, добавляемый в пищу после развития кардиомиопатии, предупреждает увеличение массы сердца и улучшает диастолическую (-dp/dt max), но не систолическую (+dp/dt max) функцию миокарда. Кроме того, добавление таурина в пищу препятствует снижению экспрессии гена Bcl-2 на модели диабетической кардиомиопатии у крыс со стрептозоциновым диабетом, что говорит о возможном подавлении апоптоза таурином и его протективном действии при диабетической кардиомиопатии.

Клинические исследования
В ряде клинических исследований была изучена эффективность таурина при СД (табл. 1). В частности, Elizarova и Nedosugova в 1996 г. [18] провели исследование влияния таурина на гипергликемию у больных СД 1-го типа (n=10), получавших инъекции инсулина в качестве терапии. Таурин (0,5 г 2 раза в сут) улучшал метаболизм углеводов и снижал уровень триглицеридов. Однако в другом исследовании [20] прием таурина в дозе 1,5 г/сут в течение 90 дней не повлиял на метаболизм глюкозы у больных инсулинзависимым диабетом (n=39). Таким образом, целесообразность применения таурина в клинике при СД 1-го типа пока окончательно не установлена.

Таблица 1. Назначение таурина при сахарном диабете и его осложнениях (не стал править, ничего такого особенно интересного)
Статья*** Тема*** Длительность**** Доза (в сут)*** Конечная точка*** Результат

Сахарный диабет
Franconi et al.
(1995) Больные инсулинзависимым диабетом (n=39) 90 дней 1,5 г Метаболизм глюкозы НД

Elizarova,
Nedosugova (1996) Больные инсулинзависимым диабетом (n=10) 30 дней 1 г Метаболизм глюкозы Улучшает
Триглицериды Снижает
Chauncey et al.
(2003) Больные инсулиннезависимым диабетом (n=32) 4 мес 3 г HbA1c НД
Уровень перекисного окисления липидов в плазме НД

Brons et al. (2004) Мужчины с избыточной массой тела, не страдающие сахарным диабетом (n=20) 8 нед 1,5 г Секреция инсулина НД
Уровень липидов в плазме НД

Xiao et al. (2008) Мужчины с избыточной массой тела, не страдающие сахарным диабетом(п=6) 2 нед 3 г Нарушение чувствительности к инсулину при 48-часовой внутривенной инфузии липидов Улучшает
Продукты перекисного окисления липидов Снижает

Осложнения**************

Nakamura et al. (1999) Больные инсулиннезависимым сахарным диабетом с микроальбуминемией (n=10 в каждой группе) 12 мес 3 г Микроальбуминемия НД
Биомаркеры фиброза НД

Moloney et al. (2010) Инсулинзависимый сахарный диабет(п=9) 2 нед 1,5 г Гипергликемия НД
Эндотелийзависимая реакция Улучшает

Опубликовано несколько сообщений о результатах лечения таурином больных СД 2. Chauncey с соавт. [12] изучили гипогликемический эффект таурина при назначении его больным СД 2 (n=32) и показали, что при его назначение в дозе 3 г/сут в течение 4 мес повышало уровень таурина в плазме, но не меняло уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме крови и не влияло на ПОЛ при сравнении данных с контрольной группой, получавшей плацебо.

Brons с соавторами [9] в перекрестном исследовании изучили эффект таурина на мужчинах, страдающих СД, ассоциированным с ожирением (n=20). И хотя уровень таурина в плазме крови после его приема в дозе 1,5 г/сут в течение 8 нед повышался, таурин не оказывал влияния ни на секрецию инсулина, ни на уровень липидов в плазме крови. Эти исследования показали, что таурин, вопреки результатам экспериментов, не влияет на гипергликемию и резистентность к инсулину у больных СД 2. Однако следует отметить, что эти клинические исследования имеют определенные недостатки. К примеру, больным, помимо таурина, назначались и другие препараты. Также наблюдали различия в принимаемых дозах таурина, длительности наблюдений и др. С другой стороны, в перекрестном исследовании Xiao с соавт. [97] получили данные о том, что таурин эффективен при сниженной чувствительности к инсулину. Они продемонстрировали эффект таурина у мужчин с избыточной массой тела или ожирением, не страдающих СД (n=6), при хроническом повышении концентрации жирных кислот в плазме крови, вызванном внутривенной инфузией Интралипида (20% соевое масло, 1,2% фосфолипиды яичных желтков, 2,25% водный раствор глицерина, гепарин). Длительная внутривенная инфузия (48 ч) липидов вызывала резистентность к инсулину, в то время как назначение таурина в дозе 3 г/сут в течение 2 нед до инфузии липидов повышало сниженную чувствительность к инсулину и предупреждало повышение содержания продуктов ПОЛ в плазме крови. Эти данные свидетельствуют о том, что назначение пациентам таурина внутрь снижает резистентность к инсулину, индуцируемую инфузией жирных кислот, что, по-видимому, обусловлено снижением окислительного стресса.
Что касается диабетической нефропатии, то Nakamura c соавторами [56] изучили влияние тауриновых добавок (3 г/сут) на пациентов с микроальбуминемией при СД 2. Терапия проводилась в течение 12 мес в совместном исследовании (n=10 в каждой группе). Авторы показали, что тауриновые добавки неэффективны при микроальбуминемии и не снижают уровня таких биомаркеров фиброза, как коллаген IV типа и матричная металлопротеиназа-9.

Moloney и соавт. (2010) выявили благоприятный эффект таурина при дисфункции эндотелия у больных СД 1 (перекрестное исследование). В то время как ригидность артериальной стенки и расширение плечевой артерии, вызванное увеличением кровотока (показатели, зависящие от реакции эндотелия), у больных СД были снижены по сравнению со здоровыми людьми. Прием таурина в дозе 1,5 г/сут в течение 2 нед восстанавливал эти показатели до уровня, отмечавшегося в контрольной группе пациентов, не оказывая гипогликемического эффекта. Эти данные говорят о протективном действии таурина на эндотелий. Примечательно, что те же авторы ранее сообщили об улучшении со стороны нарушенной дилатации артерий, наблюдаемом в ответ на повышение кровотока у молодых курильщиков при приеме таурина в дозе 1,5 г/сут в течение 2 нед [19]. Кроме того, в то время как кондиционирование культуральной среды моноцитами, взятыми у курильщиков, подавляло высвобождение оксида азота и восстанавливало концентрацию эндотелина-1 до контрольного уровня в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), кондиционирование культуральной среды моноцитами, взятыми у курильщиков, принимавших таурин, восстановливало до контрольного уровня концентрации оксида азота и эндотелина-1. Следовательно, можно полагать, что подавление взаимодействия между моноцитами и эндотелием является ключевым звеном в механизме протективного действия таурина на функции эндотелия. А учитывая роль взаимодействия моноцитов и эндотелия в развитии дисфункции эндотелия на модели СД у животных, возможно, оно лежит в основе противодействия таурина развитию дисфункции эндотелия у больных СД.

Обсуждение

Многочисленные исследования, проведенные на экспериментальных моделях СД, показали, что прием таурина оказывает благоприятное действие на течение СД и его осложнений. Более того, таурин, оказывая разностороннее действие, препятствует развитию как самого СД, так и его осложнений (табл. 2). В частности, подавление таурином окислительного стресса лежит в основе различных механизмов его действия на течение СД. Во-первых, способность таурина быстро вступать в реакцию с альдегидом способствует снижению концентрации конечных продуктов гликозилирования и модификации ЛПНП. Во-вторых, снижая содержание HClO, он подавляет модификацию ЛПНП и повышает биодоступность NO. Наконец, таурин ингибирует образование активных форм кислорода, регулируя функцию митохондрий [76]. Предложено несколько объяснений повышенной концентрации таурина в митохондриях. Ученые обнаружили в митохондриальной транспортной РНК (тРНК) тауринсодержащий модифицированный уридин [85]. Таурин-модифицированная тРНК, по-видимому, играет ключевую роль в трансляции белков, ответственных за транспорт электронов [43], поэтому можно предположить, что истощение запасов таурина может привести к снижению содержания таурин-модифицированной тРНК и нарушению транспорта электронов. Имеются данные о буферных свойствах таурина в митохондриальном матриксе [30]. Следовательно, истощение запасов таурина при СД способствует развитию митохондриальной дисфункции, а восстановление его уровня, напротив, может способствовать нормализации их функции, что связано с подавлением образования активных форм кислорода в митохондриях. Для изучения роли истощения запасов таурина в нарушении функции митохондрий и развитии осложнений СД, потребуется проведение дальнейших исследований, в том числе экспериментов на животных с нокаутом белка – переносчика таурина [40].

Таблица 2. Молекулярные механизмы благоприятного эффекта таурина при осложнениях сахарного диабета
Осложнения сахарного диабета ****** Действие таурина

Дисфункция эндотелия

Препятствует образованию конечных продуктов гликозилирования
Уменьшает содержание альдегидов → окисленные ЛПНП ↓
Уменьшает содержание HClO → окисленные ЛПНП ↓, NO ↑
Холестерин ЛПНП ↓
Подавляет апоптоз эндотелиальных клеток
Предотвращает ↑ VCAM-1, ICAM-1 → взаимодействие лейкоцитов и эндотелия ↓

Диабетическая нефропатия

TGF-β ↓ → предупреждает фиброз
Подавляет каскад MAPK, STAT3 → рост клеток
Цитохром P450 2E1 ↓ → окислительный стресс ↓

Диабетическая ретинопатия

Окислительный стресс ↓ → предотвращение ↓ активности Na+/K+-ATPазы
Предупреждает ↑ VEGF → функция сосудов сетчатки
Диабетическая катаракта
Окислительный стресс ↓
Предупреждает карбонилирование белков

Диабетическая невропатия

Окислительный стресс ↓ в нервной ткани
Препятствует нарушению обмена кальция в чувствительных нейронах
Подавление NGF ↓

Диабетическая кардиомиопатия

Подавляет Bcl-2 ↓ → апоптоз ↓

Несмотря на данные об эффективности лечения таурином СД, в целом ряде клинических исследований не удалось показать благоприятного эффекта таурина на резистентность к инсулину и течение осложнений СД. Несоответствие результатов клинических исследований и экспериментальных данных может быть связано с рядом недостатков в проведении клинических исследований, в частности с неоднородностью выборки по тяжести заболевания, препаратам, принимаемых больными, их дозе, длительности исследования и т.д. Важно также, что доза таурина на единицу массы тела экспериментального животного, получавшего, к примеру, диету с 5% таурина, в 10 раз и более превосходит дозу, назначаемую в клинических условиях (1,5–3 г таурина в сут).
Авторы полагают, что тауриновые добавки опасны не более чем аминокислотные. Полученные ранее данные доказали, что его прием в дозировке до 3 г/сут безопасен, при этом ряд клинических исследований показал, что препарат можно принимать без опасений и в больших дозах [6–7, 78].
Хотя таурин оказывает мягкое фармакологическое действие, нет достоверных данных о безопасности его назначения в сочетании с другими препаратами. Клинические исследования, проведенные к настоящему времени, включают лишь небольшое число больных. Следовательно, необходимо проведение более крупных исследований для изучения эффективности таурина при лечении СД и его осложнений. Не стоит забывать и о том, что на результаты исследования влияет образ жизни (в частности генетические факторы) и генетический полиморфизм, обусловливающий индивидуальные различия. Известно, что концентрация таурина в моче у человека подвержена значительным индивидуальным колебаниям [98] Brons с соавт. [9] сообщали о значительной вариабельности повышения уровня концентрации таурина в плазме при его приеме. Такая индивидуальная вариабельность может быть связана не только с образом жизни, но и с геномным полиморфизмом генов, кодирующих таурин, ассоциированных с ним белков (например белком – переносчиком таурина). Поэтому авторы полагают, что выявление генетических факторов, влияющих на обмен таурина, поможет пролить свет на механизмы лечебного действия таурина при терапии СД и его осложнений.
Сведения о ведущем авторе
Юничи Азума (J. Azuma) – профессор клинической фармакогеномики, директор фармацевтической школы медицинского университета Хёго, Япония.