Кровоточащие цыплята
В 20 годах прошлого столетия. Хенрик Дам, биохимик и физиолог из Дании изучал роль недавно открытого вещества – «Холестерина». Уже тогда ученые начали пристально изучать холестерин и его влияние на наше здоровье. Исследовалось здоровье цыплят. Хенрик Дам кормил их пищей, которая была полностью лишена каких либо жиров, а значит и холестерина, ведь холестерин это жир. Через несколько недель у цыплят начались сильные кровотечения из всех отверстий, а даже малейшие раны приводили к фатальным кровопотерям. Добавление в пищу отчищенного холестерина не приводило к улучшениям. Хенрик Дам сделал вывод, что отчищая пищу от холестерина, удалялось еще какое-то вещество, которое было необходимо для процессов свертывания крови (Коагуляции). Это вещество было названо Koagulationsvitamin – витамин для Коагуляции. Добавление в корм сушеного шпината довольно быстро решало проблему – цыплята прекращали истекать кровью и выздоравливали. Чем больше давали шпината в день - тем скорее цыплята выздоравливали.
Практически одновременно в те же годы биохимик из США Эдвард Дойзи так же изучал этот феномен, только он добавлял в пищу цыплятам не шпинат, а подгнившее рыбное мясо. Интересно, что свежая рыба не оказывала лечебного действия. Был очевиден вывод: это бактерии, которые вызывали процессы гниения в рыбе, производили витамин из веществ, которые были в рыбьем мясе. Эдвард Дойзи выделил и определил структуру молекулы витамина К в 1939 году. В самый разгар Второй Мировой Войны в 1943 году Нобелевский комитет присуждает премию по медицине совместно Хенрику Даму и Эдварду Дойзи за исследование и открытие витамина К.
Удивительно, но еще много десятилетий после открытия модель на лабораторных цыплятах была единственным способом определить сколько витамина К содержится в том или ином продукте. Цыплят доводили до кровотечения без жировой диетой, а потом давали тот или иной продукт и по скорости излечения делался вывод о содержании витаминов К в даваемой пище.

Рисунок 1. К1 – Витамин К1. Филохинон. МК-4 и МК-7 – Менохиноны с длинной алифатической цепи из 4 или 7 звеньев
Позже другие ученые установили, что вещество, выделяемое из растений и, получаемое в результате работы бактерий несколько отличаются по своей химической структуре . Так был выделен витамин К1 (филохинон) и витамин К2 (менохинон). Так же ученые открыли, что молекула витамина К2 может быть разной по длине, поэтому витамин К2 стали называть Менохинон (МК)2…3…4…5…. и так далее в зависимости от длины молекулы. На рисунке 1 изображен Витамин К1 и К (МК-4 и МК-7). Таким образом, можно сказать, что витамин К это не одно вещество, а группа с похожей структурой, которые выполняют одну функцию в нашем обменном процессе. Похожесть молекул давало основания предпологать, что они участвуют в каких-то однотипных реакциях.

Впервые витамин К был применен в медицинской практике еще в 1939 году в Клинике Университета Айовы у пациентов с кровотечениями, вызванными дефицитом протромбина при обструктивных желтухах. Но не смотря на солидный опыт клинического использования витамина К, конкретный механизм его действия был не ясен аж до 1974 года.

Интересно, что полная расшифровка механизма действия Витамина К стала возможной лишь благодаря открытию и исследованию другого, противоположного по действию вещества – дикумарол, более известного как «Варфарин». Это вещество применяется в медицине с целью снижения свертываемости крови у больных, которые страдают от проблем с повышением свертываемости крови и риском внутрисосудистого тромбообразования. Витамин К является его «антидотом», то есть при передозировке, добавление витамина К – полностью восстанавливает показатели гемостаза.
Варфарин и витамин К являются антагонистами и это очень широко используется в клинической практике по сей день. Однако лишь в конце 70 ых годов стало полностью известны молекулярные механизмы действия витамина К, а раскрыты они были благодаря изучению препарата Варфарин.

Очень долгое время считалось, что Витамин К нужен исключительно для целей контроля процессов свертывания крови. Ученые открыли белки - ферменты, которые принимают участие в каскаде коагуляции. Это протромбин (фактор II коагуляции), Проконвертин ( фактор VII), фактор Кристмаса (IX), фактор Стюарта—Прауэра (X), протеин C, протеины S, Z. Оказалось, что без присутствия витамина К данные белки не активны и не могут принимать участия в процессе свертывания крови, но после добавления витамина К к данным белкам в их составе становится больше карбоксильных групп и белки становятся активными участниками гемостаза . То есть витамин К карбоксилирует эти белки и делает их активными. Карбоксилированию подвергается лишь аминокислота Глютамин, которая встроена в протеиновую цепь этих белков.

Филохинон (Витамин К) Вырабатывается только в зеленых частях растений
Чем больше «степень» карбоксилирования глютаминовых остатков, тем выше функциональная активность этих белков. Если все глютаминовые остатки на данной молекуле белка карбоксилированны, то больше витамина К для него не требуется и данная молекула-фермент находится на пике своей активности.

Выяснено, что карбоксилированные остатки Глютамина отвечают за удержание и правильное размещение ионов Кальция в том месте, где данный фермент функционирует. Если фермент-белок не получил достаточно Витамина К, то его активность ниже или полностью отсутствует.
Важно заметить, что гемостаз (остановка кровотечения) это процесс многофазный: сначала тромб формируется – кровотечение останавливается. Сосуд после нанесенной раны заживает и затем тромб надо ликвидировать в связи с его ненужностью. Так вот, процесс ликвидации тромба, который выполнил свою функцию так же лежит на плечах белков, которым нужен Витамин К (это, например, протеины С и S). То есть два, казалось бы, противоположных процесса: создание и разрушение тромба происходит при активности белков, которые зависят от витамина К.

Белки, для активации которых требуется карбоксилирование Витамином К были названы «Витамин-К зависимые белки». Ученые определили, что для нормального функционирования К-зависимых белков системы свертывания крови необходим Филохинон или Витамин К1. Он синтезируется исключительно в лиственных частях растений, там, где происходит 1 стадия фотосинтеза. Зеленая часть растений – единственное место, где синтезируется витамин К для всего живого на земле. Ни у одного живого существа, включая бактерий и грибов нет механизма синтеза филохинона.

Рисунок 2. Молекулярный механизм работы Витаминов К. Действие Варфарина.
Для нормальной функции организма требуется очень малое количество витамина К. Это обусловлено тем, что молекула витамина К после использования (то есть после того как он карбоксилировала К-зависимый белок) может быть восстановлена ферментом «Витамин-К-Эпоксид-редуктазой» (ВКЭР). Активность данного фермента заложена в нас генетически и сегодня активность или полиморфизм гена, который регулирует выработку ВКЭР можно узнать, сделав соответствующий генетический анализ . Чем выше активность этого фермента, тем меньше данный индивид зависит от наличия витамина К в пище. Рисунок 2.

Сегодня мы знаем, что препарат Варфарин (дикумарол) как раз нарушает работу фермента ВКЭР, тем самым оставляя остатки Глютамина на К-зависимых белках некарбоксилированными, а значит и неактивными. Они уже не могут выполнять свою функцию (гемостатическую) – уровень свертывания крови падает, способность образовывать тромбы уменьшается. Это замечательное свойство препарата спасло жизни многих людей, чья судьба была умереть от внутрисосудистого образования тромбов. Это пациенты с фибрилляцией предсердий, пациенты, кому установлены искусственные клапаны сердца.
Таким образом, стало ясно, что Варфарин это не антогонист Витамина-К, так как на его молекулу он совершенно не действует, а является блокатором фермента, который восстанавливает витамин-К. Поэтому простое увеличение количества витамина-К в дневном рационе довольно быстро (за несколько дней) устраняет симптомы передозировки Варфарина.

Изучая состав органов и тканей, ученые нашли, что не только факторы свертывания крови зависят от витамина-К. Оказалось, что в организме есть еще ряд белков-ферментов, активность которых зависит от работы Витамина-К. Эти белки находятся в совершенно разных органах и тканях. Смотри таблицу 1.

Витамин-К-зависимый белок	Наличие в тканях и органах	Функции, оказываемый эффект
Протромбин (II), Проконвертин (VII), Фактор Кристмаса (IX), Фактор Стюарта—Прауэра X, Протеин C, Протеины S, Z	Сыворотка (плазма) крови. Тромб пристеночный и внутрисосудистый	Образование тромба. Гемостаз. Лизис тромба
Остеокальцин Матричный Gla белок Периостин (periostin)	Костная ткань Ткань Хрящей и связок Бета-клетки поджелудочной железы Жировые клетки (адипоциты)	Ремоделирование костной ткани. Ремоделирование и функция бета-клеток поджелудочной железы Стимуляция выработки адипонектина адипоцитом (уменьшение содержания жировой ткани)
Матричный Gla белок Периостин (periostin) Протеин-останавливающий рост (Growth arrest-specific protein 6) (Gas6)	Сыворотка, тромб. Миокард Сосудистая сеть Клетки эндотелия	Лизис тромба. Обратное развитие внутрисосудистой атеросклеротической бляшки Ремоделирование (восстановление эндотелия) Де-склеротизация стромы сосудов
Белок, обогащенный g-карбоксил глютамилом (Proline-richg-carboxyglutamylprotein (PRGPs)1 и 2) Трансмембранный g-глютамил протеин 3 и 4 (Transmembrane g-carboxy glutamyl protein (TMGs) 3 и 4)	Мышечная ткань Миокард Центральная Нервная система	???

Из Таблицы видно, что распределение Витамин-К-зависимых белков, а так же функции этих ферментов выходят далеко за рамки процессов гемостаза (остановки кровотечения). Изучение вне-сывороточных факторов затруднено, так как они не находятся в крови, а фиксированы и работают в тканях.

Функция витамина К
Для понимания сути функции витамина К важно иметь в виду, что ВСЕ такни и органы живого организма находятся в состоянии «ремоделирования» или постоянной перестройки. Старые клетки органа заменяются новыми, даже части одной клетки – органеллы так же имеют разный жизненный цикл. Наш организм «по-клеточно» и «по-молекулярно» постоянно себя обновляет. Одна из теорий действия витамина К состоит в том, что белки-ферменты, которые, зависят от Витамина К – активные участники процесса «ремоделирования», а особенно важна их роль в сохранении и правильном распределении кальция при этом процессе. Для примера давайте посмотрим на костную ткань. Она постоянно ремоделируется: старые костные клетки уничтожаются остеокластами, а на их месте создаются новые костные клетки из остеобластов. При этом Витамин-К-зависимые белки контролируют кальцификацию новых костных клеток. Если витамина К будет недостаточно, значит новая костная клетка будет меньше кальцифицирована, а значит ее плотность будет меньше, чем было ранее на этом месте. Кальций при этом поступит в окружающие ткани и кровь и «осядет» в другом месте. Так развивается остеопороз (недостаточная кальцификация костной ткани). Мы будем видеть повышенный риск переломов, нарушений осанки, костных и суставных болей. В то же время «лишний» кальций займет место там, где ему не следует быть: стенка сосуда, разовьется атеросклероз, ткань миокарда – кардиосклероз, будут образовываться камни почках и так далее. Обычно эти явления происходят с возрастом, когда наблюдается «кальциевый парадокс»: В целом в организме кальция достаточно, однако он находится не там, где ему положено. Кости теряют кальций и становятся хрупкими, а мягкие ткани (сосуды, миокард, мозг) наоборот кальцифицируются – развивается «склероз». Сегодня есть много оснований утверждать, что это происходит при недостатке поступления витамина К с пищей или плохой работе фермента, восстанавливающего активность витамина К – (ВКЭР).

Интересно, но врачи уже давно заметили, что эти явления развиваются значительно быстрее у тех пациентов, которые долгосрочно принимают антикоагулянты варфаринового ряда. Ведь Варфарин блокирует восстановление витамина К, который действует не только на систему свертывания крови, но и на процессы ремоделирования кости, плотность ткани, эластичность миокарда, сосудов. Сегодня показания к Варфарину сужаются из-за его «анти-Витамин-К» активности. Врачи стараются подобрать антикоагулянт не-Варфаринового ряда.
Витамин К и витамин Д – совместная работа

Учитывая, что одна из функций К-зависимых ферментов это должное распределение Кальция в организме, были изучены взаимосвязи между другими механизмами регуляции обмена кальция в организме. В последнее время все больше и больше уделяется внимание изучению витамина Д у взрослых. Уже доказано, что большинство населения Европы и Северной Америки страдает от дефицита витамина Д и определение его уровня в крови становится такой же рутиной, как и определение уровня холестерина. Оказалось, что «Витамин Д» (Слово «Витамин» взято в кавычки, так как по механизму действия «Витамин Д» является гормоном, но не витамином!) воздействуя на «Рецептор к Витамину Д» в ядрах клеток активирует участки ДНК, которые кодируют синтез витамин-К-зависимых белков, например таких, как остеокальцин, Матричный GLA-протеин. Однако, чтобы данные белки «активировались», необходимо достаточное поступление витамина К.
Таким образом, надо сделать четкий вывод, что Витамины Д и К это два фактора, которые могут эффективно работать только совместно. Только достаточный уровень потребления обоих витаминов может дать клинический эффект. Не имеет смысла давать пациенту большие дозы витамина Д, не сопроводив достаточным поступлением витамина К.
Клинические исследования и эпидемиологический анализ заболеваемости регионов с традиционно-высоким потреблением витамина К показывает, что мы сегодня должны заново переосмыслить роль Витамина К в здоровье человека. Вот лишь некоторые факты, которые доказывают это:

Витамин К и плотность костной ткани
Многочисленные исследования подтверждают связь низкого потребления витамина К с повышением риска переломов костей и развитием остеопороза. Найдено, что дефицит витамина К приводит к пониженному уровню активного остеокальцина, что, в свою очередь повышает риск переломов. Исследования показали, что витамин К2 (не K1) в комбинации с Кальцием и витамином Д могут снизить процессы резорбции костной ткани. Более того, исследования, проведенные Knapen с соавторами четко продемонстрировали, что витамин К2 необходим для поддержания плотности костной ткани у женщин в постменопаузе, а так же отмечено увеличение минерализации и толщины шейки бедра. Еще недавно ученые считали, что обратное развитие остеопороза невозможно. Исследования витамина К2 опровергают данное утверждение.

Состояние миокарда, сосудов и Витамин К
Многочисленные клинические наблюдения показывают, что пациенты, страдающие остеопорозом, имеют значительное количество кальцифицированных бляшек в сосудах, что нарушает циркуляцию крови в артериях. Парадокс Кальция: там, где не надо – его много (сосуды), а там, где он нужен – его мало (кости). Причина – дефицит витамина К, что ведет к значительному поражению функции Матричного Gla белка, который является наиболее сильным ингибитором васкулярной кальцификации. Исследования на животных показывают, что кальцификация сосудов может быть не только предупреждена, но и редуцирована, путем увеличения ежедневного потребления витамина К2. Это так же опровергает устойчивое мнение среди ученых – врачей, что обратное развитие кальцинатов в сосудах, миокарде невозможно.

Болезнь Альцгеймера и Витамин К
Исследования показывают, что высокие уровни витамина К могут затормозить процессы гибели нейронов, связанные с оксидативным стрессом, что лежит в основе Болезни Альцгеймера. Ученые только начали исследование этого феномена. Однако требуются дальнейшие изучения для выработки четких рекомендаций.

Последствия Вирусного Гепатита С и Витамин К
Поражения печени, вызываемые вирусом гепатита С нередко ведут к циррозу печени, а затем и к фатальному осложнению – гепатокарциономе (раку печени). Японские ученые показали невероятный эффект воздействия применения витамина К у больных с циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, на развитие гепатокарциномы. В течение 7 лет наблюдалось две группы женщин с вирусными циррозами печени. Обе группы получали стандартное лечение, но в одной группе давали 45 мг витамина К2 ежедневно каждой пациентке. Оказалось, что у пациенток, которым давали витамин К2, риск развития рака печени снижался почти в 10 раз. Данное исследование показывает возможное антиканцерогенное действие Витамина К2. Исследования продолжаются.

Местное применение витамина К
Клинические исследования показывают высокую эффективность местного применения витамина К в виде 5% крема. Показано, что происходит уменьшение формирования послеоперационных шрамов при косметической хирургии и инъекций. Восстановление кожи при лечении лопнувших и широких капиляров происходит значительно быстрее. К другим показаниям для применения 5% крема с витамином К2: Rosacea (розовый лишай), гиперпигментации, темные круги под глазами.

Ожирение и витамин К
Поскольку витамин К является жирорастворимой субстанцией, то у пациентов с повышенной долей жира в структуре массы тела мы наблюдаем феномен ловушки: когда доступный для использования я витамин К распределяется в жировых отложениях и становится недоступным для работы в тканях и органах. Это может способствовать более быстрому развитию таких осложнений как кардио и атеросклероз, остеопороз у пациентов с излишней массой тела и ожирением.
Помимо этого Витамин К является стимулятором выработки адипонектина – белка – гормона регулирующего обмен глюкозы и жировой ткани. Совершенно очевидно, что комбинация «Витамин К + Витамин Д» должно быть серьезнейшим образом рассмотрено в лечении пациента с ожирением.

Сколько надо потреблять витамина К ?

Ответ на этот вопрос, казалось бы, надо искать в официальных рекомендациях по потреблению пищевых ингредиентов, витаминов и микроэлементом, утвержденных Минздравом или Официальными инстанциями других стран. Так, например в США рекомендован прием следующих количеств витамина К:

Мужчина 20-30 лет 120 микрограмм в день
Женщина 20-30 лет 90 микрограмм в день
Младенцы 10–20 микрограмм в день
Дети и подростки 15–100 микрограмм в день
Однако многие ученые с этим не согласны, поскольку данные цифры были получены на основе изучения процессов карбоксилирования лишь белков сыворотки крови. То есть эти количества достаточны для нормального функционирования системы свертывания крови. Данные уровни не учитывают того факта, что в организме есть витамин-К-зависимые белки, которые не присутствуют в сыворотке крови, а фиксированны в тканях (например Матричный Gla белок, Периостин). Сегодня есть много оснований утверждать, что «официальные» нормы не отражают реальной потребности организма.

По оценкам разных исследователей сегодня мы знаем, что для полного карбоксилирования ВСЕХ витамин-К-зависимых белков в организме может требоваться до 1000 мкг (1 мг) витамина К в сутки.

В 2002 году Европейская рабочая группа экспертов провела масштабное исследование потребности в витамине К для определения потребности не только для нормального функционирования системы свертывания крови, но и для нормальной функции других белков. Было сделано заключение, что для достижения оптимального уровня здоровья необходимо потреблять от 200 до 500 микрограмм витамина К.

Врач, рекомендуя то или иное количество потребление витамина К конкретному пациенту должен иметь в виду факт «рециркуляции» витамина К в организме. Фермент Витамин-К-Эпоксид Редуктаза (ВКЭР) у разных людей имеет разную активность (в зависимости от полиморфизма гена, кодирующего ВКЭР), а значит, к подбору дозы надо подходить индивидуально. Необходимо оценивать семейный анамнез. Был ли у кровных родственников атеросклероз? Кардиосклероз? Остепороз? Камни в почках? И другие симптомы дефицита витамина К. При возможности необходимо исследовать полиморфизма гена ВКЭР.

Источники витамина К
Наиболее богаты витамином К1 листья шпината, белокочанная цветная и брюссельская капуста, брокколи. Витамина много в крапиве, в некоторых фруктах, таких как авокадо, киви и бананы. Оливковое масло также содержит значительное количество витамина К.
Витамин К2 – это продукт переработки Витамина К1 различными бактериями. Самым богатым продуктом по витамину К2 считается соевый творог Натто: в 100 граммах продукта содержится более 1000 микрограмм витамина К2. Однако этот продукт только распространен в Японии. На втором месте гусиная печень: на 100 гр – около 400 микрограмм витамина К2, далее идут куриная, свиная  печень. Однако важно знать как кормили этих животных. Такие количества Витамина К в их организме накапливается только тогда, если их кормили свежей травой, силосом (тоесть тем, где много Витамина К1), если их вскармливать кормовой кукурузой или пшеницей, то и Витамина К2 будет в них недостаточно. Так же много витамина К в сырах:  Бри, Гауда, Чеддер.
Витамин К2 – жирорастворимый продукт, а значит он всасывается в проксимальных отделах тонкого кишечника, поступает в составе хиломикронов в печень. По организму витамин К2 доставляется из печени к тканям в составе ЛПНП (Липопротеинов Низкой плотности) и ЛПОНП (Липопротеины Очень Низкой Плотности). Следовательно все мероприятия, направленные на уменьшение содержания ЛПНП (например, назначение статинов) рано или поздно могут привести и к дефициту жирорастворимых витаминов (витамину К2). Любое обезжиривание («де-холестеринизация») обедняет продукт по содержанию в нем и витамина К2. Поэтому рекомендации «есть поменьше жирного» имеют и свою обратную сторону.

Загадки остаются
Сегодня мы много знаем о витамине К1 и К2, однако некоторые факты остаются до сих пор не разгаданы. Например, ученые сегодня не пришли к единому мнению о том, какова роль микрофлоры кишечника в синтезе и усвоении витамина К2. С одной стороны очевидный факт: кишечная палочка синтезирует витамин К2 из витамина К1. Однако эти процессы происходят в месте, где живет наша кишечная палочка, тоесть в толстом кишечнике, где всасывание жиров невозможно (или мы не все знаем о процессах всасывания веществ?). Каким образом витамин К2, выработанный нашими бактериями становится доступным для нас? Сегодня мы пока этого не знаем.

Посмотрите на таблицу 1 на последнюю строку: Ученые нашли витамин-К-зависимые протеины: Белок, обогащенный g-карбоксил глютамилом и трансмембранный g-глютамил протеин. Даже определили их местонахождение (мышечная ткань, нервная система, ткани миокрада). Однако какова же функция этих белков, до сих пор неясно. Однако природа их для чего-то создала! На них тратится Витамин К, который мы потребляем с пищей.

Исследования продолжаются, и, уверен, скоро мы узнаем еще много интересной информации о таком известном, но все еще таком мистическом «Витамине К». Эти знания дадут нам новые инструменты в борьбе за здоровье человека.

Статью про Витамин К хочется закончить как первую серию многосерийного фильма: «Продолжение следует….»