Согласно имеющимся сведениям, продукция гормона роста (ГР) находится под контролем инсулина (3). Избыток инсулина может косвенно воздействовать на гипоталамус путём влияния на ГР-релизинг гормоны и регуляцию секреции соматостатина или напрямую, на уровне гипофиза. Недавно, на животной модели показано, что одна из основных целей гиперинсулинемии – регуляция секреции ГР. Уменьшение секреции/синтеза ГР связывают с увеличением уровней выделяемого инсулина как вследствие диеты с высоким содержанием жиров, так и у мышей с генетически подавленной секреции лептина (1, 2). Влияние инсулина на ГР, тем не менее, не сопровождается никаким влиянием на экспрессию  ГР-релизинг гормона и соматостатина в гипоталамусе мышей с ожирением, подтверждая прямое влияние на уровне гипофиза (1). Ткань железы гипофиза проявляет чувствительность к инсулину: рецепторы инсулина обнаруживаются аналогично инсулин-чувствительных тканей, таких как жировая, печени и скелетных мышц. Более того, существуют доказательства, что клетки гипофиза сохраняют чувствительность к инсулину, в то время как клетки других периферических тканей увеличивают резистентность к хронической гиперинсулинемии в состоянии ожирения (1, 3).

    У людей, уменьшение секреции ГР у людей с ожирением связано с метаболическими расстройствами (4, 5). Повышенные уровни инсулина, как компонент метаболического синдрома, возможно, основная причина вызванного ожирением снижения секреции ГР (6, 7). Нарушение продукции ГР у людей с ожирением проявляется подавлением спонтанной секреции наряду со снижением чувствительности гипофиза к соматотропину в ответ на все известные фармакологические провоцирующие стимулы. В частности, вещества, известные как стимулирующие продукцию ГР: ГР-рилизинг гормоны, грелин/секретагоги ГР (GHS) и аргинин (8 - 11). Тем не менее, механизм вызванного инсулином подавления синтеза ГР непонятен.

    Источники:
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3460432/?report=printable#FN4

    1. Luque R. M., Kineman R. D. (2006) Impact of obesity on the growth hormone axis. Evidence for a direct inhibitory effect of hyperinsulinemia on pituitary function. Endocrinology 147, 2754–2763. [PubMed]
    2. Buettner R., Newgard C. B., Rhodes C. J., O'Doherty R. M. (2000) Correction of diet-induced hyperglycemia, hyperinsulinemia, and skeletal muscle insulin resistance by moderate hyperleptinemia. Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 278, E563–E569. [PubMed]
    3. Brothers K. J., Wu S., DiVall S. A., Messmer M. R., Kahn C. R., Miller R. S., Radovick S., Wondisford F. E., Wolfe A. (2010) Rescue of obesity-induced infertility in female mice due to a pituitary-specific knockout of the insulin receptor. Cell Metab. 12, 295–305. [PMC free article] [PubMed]
    4. Pataky Z., Bobbioni-Harsch E., Golay A. (2010) Obesity. A complex growing challenge. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 118, 427–433. [PubMed]
    5. De Marinis L., Bianchi A., Mancini A., Gentilella R., Perrelli M., Giampietro A., Porcelli T., Tilaro L., Fusco A., Valle D., Tacchino R. M. (2004) Growth hormone secretion and leptin in morbid obesity before and after biliopancreatic diversion. Relationships with insulin and body composition. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 174–180. [PubMed]
    6. Lanzi R., Luzi L., Caumo A., Andreotti A. C., Manzoni M. F., Malighetti M. E., Sereni L. P., Pontiroli A. E. (1999) Elevated insulin levels contribute to the reduced growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in obese subjects. Metabolism 48, 1152–1156. [PubMed]
    7. Lanzi R., Manzoni M. F., Andreotti A. C., Malighetti M. E., Bianchi E., Sereni L. P., Caumo A., Luzi L., Pontiroli A. E. (1997) Evidence for an inhibitory effect of physiological levels of insulin on the growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in healthy subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 2239–2243. [PubMed]
    8. Scacchi M., Orsini F., Cattaneo A., Grasso A., Filippini B., Pecori Giraldi F., Fatti L. M., Moro M., Cavagnini F. (2010) The diagnosis of GH deficiency in obese patients. A reappraisal with GHRH plus arginine testing after pharmacological blockade of lipolysis. Eur. J. Endocrinol. 163, 201–206. [PubMed]
    9. Pijl H., Langendonk J. G., Burggraaf J., Frölich M., Cohen A. F., Veldhuis J. D., Meinders A. E. (2001) Altered neuroregulation of GH secretion in viscerally obese premenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5509–5515. [PubMed]
    10. Procopio M., Maccario M., Grottoli S., Oleandri S. E., Boffano G. M., Camanni F., Ghigo E. (1995) Short-term fasting in obesity fails to restore the blunted GH responsiveness to GH-releasing hormone alone or combined with arginine. Clin Endocrinol. (Oxf.) 43, 665–669. [PubMed]
    11. Maccario M., Procopio M., Grottoli S., Oleandri S. E., Razzore P., Camanni F., Ghigo E. (1995) In obesity the somatotrope response to either growth hormone-releasing hormone or arginine is inhibited by somatostatin or pirenzepine but not by glucose. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3774–3778. [PubMed]

    Сон, циркадная регуляция секреции инсулина и гормона роста

    Влияние сна/циркадной регуляции на секрецию ГР
    Влияние сна на ГР гораздо больше, чем влияние циркадного ритма. Так, уровни пик повышения ГР наблюдается вначале наступления сна, независимо от времени его наступления (Honda et al., 1969; Born et al., 1988; Pietrowsky et al., 1994; Weibel et al., 1997). После того, как у человека нарушается ночной сон, при его возобновлении повышение ГР происходит значительно позже (Beck et al., 1975). За время сна наблюдается несколько всплесков секреции ГР (Takahashi et al., 1968; Van Cauter et al., 1992). Например, Van Cauter и коллеги (1992) сообщили о 2-х часовом ритме выделения ГР во время сна. Циклические повышения уровня ГР связывают с периодами «медленного» сна, тем не менее, не все исследователи согласны с этими данными (Sassin et al., 1969b; Jarrett et al., 1990; Gronfier et al., 1996). Более того, Holl et al (1991) при измерении уровня ГР каждые 30с во время сна, отметили, что уровни ГР наиболее высоки при медленном сне по сравнению со стадией 1, 2 и сном быстрого движения глаз. Уровни ГР снижаются не у всех людей, лишённых медленного сна, в то время как стимуляция медленного сна гидроксибутиратом не приводило к увеличению секреции ГР (Sassin et al., 1969a; Van Cauter et al., 1997). Лишение быстрого сна также не влияло на секрецию ГР во время ночного сна (Honda et al., 1969).

   

    Рис. Влияние сна/циркадной регуляции на секрецию ГР. Прямоугольник выделяет время ночного сна с 24 до 8 часов. Сплошной синей линией показано колебание уровня ГР в течение суток. Пунктирная линия показывает эндогенная циркадную систему (Morris et al, 2012).

    Влияние ГР на сон
    Неоднозначные результаты получены, относительно влияния ГР на человеческий сон. Некоторые исследователи сообщают, что внутривенное введение ГР уменьшает продолжительность медленного сна и увеличивает быстрый сон, тогда как другие не наблюдают влияние на структуру сна (Mendelson et al., 1980b; Kern et al., 1993).

    Влияние сна/циркадного ритма на инсулин и регуляцию глюкозы
    Исследователи выявили циркадный ритм регуляции уровней глюкозы и инсулина  (Morgan et al., 1998; Shea et al., 2005). Пик секреции наблюдается в позднюю ночь или раннее биологическое утро. Scheer и коллеги (2009), сообщают пики повышения уровней глюкозы в пределах циркадного ритма, наблюдаются в течение биологической ночи, но не уровней инсулина.
    Уровни глюкозы и секреции инсулина повышаются во время ночного и дневного сна при постоянном введении глюкозы (Frank et al., 1995). Это, возможно, связано с тем, что обычно активность мозга во время сна меньше (Boyle et al., 1994). Также, повышение уровня глюкозы во время сна в условиях постоянного внутривенного введения, может быть причиной меньшего поглощения глюкозы мышцам и вызвано контринсулиноподобным влиянием секреции гормона роста (Moller et al., 1990; Van Cauter, 2005). Во второй половине сна, в случае постоянного введения глюкозы, секреция глюкозы и инсулина снижаются, что, по-видимому, обусловлено повышением утилизации глюкозы при быстром сне и бодрствовании  (Boyle et al., 1994; Van Cauter, 2005).

    Morris CJ, Aeschbach D, and Frank A.J.L. Scheer. Circadian System, Sleep and Endocrinology Mol Cell Endocrinol. 2012 February 5; 349(1): 91–104. doi:10.1016/j.mce.2011.09.003.

    Регуляция секреции гормона роста

    Синтез и секреция ГР гипоталамусом осуществляется стимуляцией ГР-релизинг гормоном и грелином, ингибирующее влияние оказывает соматостатин (Veldhuis, 2003). Несмотря на то, что грелин секретируется гипоталамусом, основным источником грелина является желудок, и это предположительный механизм контроля высвобождение ГР в ответ на приём пищи (van der Lely et al, 2004). Циркулирующий ИФР-1 уменьшает секрецию ГР через классический механизм отрицательной обратной связи (Carroll et al, 1997).
    Существует множество физиологических стимулов, способных увеличивать или уменьшать высвобождение ГР, среди которых решающее значение имеют упражнения и сон (Savine and Sonksen, 2000). Срочное и долговременное влияние на секрецию ГР оказывает питание: гипогликемия, понижение уровня свободных жирных кислот и высокая концентрация аминокислот в кровообращении способствуют увеличению высвобождения ГР (Ho et al., 1988; Pombo et al., 1999), тогда как, долговременное увеличение наблюдается при анорексии и снижение при ожирении (Veldhuis et al, 1991; Argente et al, 1997).
    Пол и возраст также важные определяющие секрецию ГР (Savine and Sonksen, 2000). Секреция достигает максимальных значений во время пубертатного ростового скачка и после до середины третьего десятилетия жизни, затем снижается на 14% за десятилетие (Toogood, 2003), и это снижение, вероятно, ответственно за некоторые возрастные изменения композиции тела (Holt et al., 2001). У женщин выше базовый уровень секреции ГР, но всплески не так высоки и менее устойчивы, чем у мужчин (van den Berg et al., 1996).

    Источники:
    Argente J, Caballo N, Barrios V, Munoz MT, Pozo J, Chowen JA et al. (1997). Multiple endocrine abnormalities of the growth hormone and insulin-like growth factor axis in patients with anorexia nervosa: effect of short- and long-term weight recuperation. J Clin Endocrinol Metab 82: 2084–2092.
    Carroll PV, Umpleby M, Ward GS, Imuere S, Alexander E, Dunger D et al. (1997). rhIGF-I administration reduces insulin requirements decreases growth hormone secretion and improves the lipid profile in adults with IDDM. Diabetes 46: 1453–1458.
    Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG et al. (1988). Fasting enhances growth hormone secretion and amplifies the complex rhythms of growth hormone secretion in man. J Clin Invest 81: 968–975
    Holt RIG, Webb E, Pentecost C, So¨nksen PH (2001). Aging and physical fitness are more important than obesity in determining exercise-induced generation of GH. J Clin Endocrinol Metab 86: 5715–5720.
    Pombo M, Pombo CM, Astorga R, Cordido F, Popovic V, Garcia Mayor RV et al. (1999).Regulation of growth hormone secretion by signals produced by the adipose tissue. J Endocrinol Invest 22: 22–26
    Savine R, Sonksen P (2000). Growth hormone—hormone replacement for the somatopause? Horm Res 53 (Suppl 3): 37–41.
    Toogood AA (2003). Growth hormone (GH). Status and body composition in normal ageing and in elderly adults with GH deficiency. Horm Res 60: 105–111.
    van den Berg G, Veldhuis JD, Frolich M, Roelfsema F (1996). An amplitude-specific divergence in the pulsatile mode of growth hormone (GH). Secretion underlies the gender difference in mean GH concentrations in men and premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 81: 2460–2467.
    van der Lely AJ, Tschop M, Heiman ML, Ghigo E (2004). Biological physiological pathophysiological and pharmacological aspects of ghrelin. Endocr Rev 25: 426–457.
    Veldhuis JD (2003). A tripeptidyl ensemble perspective of interactive control of growth hormone secretion. Horm Res 60: 86–101.
    Veldhuis JD, Iranmanesh A, Ho KK, Waters MJ, Johnson ML, Lizarralde G (1991). Dual defects in pulsatile growth hormone secretion and clearance subserve the hyposomatotropism of obesity in man. J Clin Endocrinol Metab 72: 51–59.

    Метаболическое влияние ГР на организм

    Vijayakumar A, Ruslan Novosyadlyy R, Wu YJ, Shoshana Yakar S and LeRoith D. Biological Effects of Growth Hormone on Carbohydrate and Lipid Metabolism. Growth Horm IGF Res. 2010 February ; 20(1): 1. doi:10.1016/j.ghir.2009.09.002.

    Метаболическое влияние ГР на жировую ткань
    Липолитический эффект ГР – увеличение высвобождения СЖК из жировой ткани, -  реализуется преимущественно в отношении висцеральной адипозной ткани и в меньшей степени на подкожный жир. Действие ГР реализуется через активацию гормончувствительной липазы (ГЧЛ) с небольшим или вообще без влияния липопротеинлипазу (ЛПЛ), а значит, поглощение триглицеридов.
    ГР также влияет на дифференциацию адипоцитов (адипогенез): трансформация малых преадипоцитов в большие зрелые адипоциты связано с увеличением способности запасать триглицериды и повышением липолитической способности. Адипогенез активируется через STAT5/ PPARγ путь; хотя есть данные, что ГР играет роль только в начальной фазе этого процесса. Молекулярные механизмы, опосредующие завершение воздействие ГР сигналов при адипогенезе остаётся не выясненным.
    Гормон роста подавляет поглощение глюкозы жировой тканью, предположительно, через ингибирование действия инсулина на жировую ткань. Более того, ГР понижает уровни лептина в сыворотке, в то время, как влияния на адипонектин у человека и грызунов противоречивы.

    Метаболическое влияние ГР на печень
    Гормон роста стимулирует поглощение триглицеридов печенью путём индукции  экспрессии ГЧЛ/печёночная липазы. Кроме того, ГР способствует увеличению внутриклеточных запасов триглицеридов гепатоцитами или окисление липидов или содействует липогенезу. Механизм этого процесса включает фосфорилирование STAT1 и/или STAT3. Антагонистическое влияние инсулиновых сигналов на печень и контроль продукции ИФР-1 (инсулиноподобное влияние на организм) дополнительно осложняет идентификацию молекулярных влияний ГР. Более того, ГР стимулирует продукцию глюкозы печенью, что возможно, являясь результатом антагонистического инсулину действия, приводит к печёночной/системной резистентности к инсулину.

    Метаболическое влияние ГР на скелетные мышцы
    Гормон роста увеличивает экспрессию ЛПЛ, соответственно, поглощение триглицеридов скелетными мышцами и направляют во внутриклеточные запасы или для окисления; определяющие факторы неизвестны. Влияние ГР на сигнальные пути инсулина и метаболизм углеводов в скелетных мышцах не уточнено и может включать  повышение экспрессии р85а, негативный регулятор инсулиновых сигналов. Существует ограниченное количество данных экспериментов in vivo относительно влияния ГР на пролиферацию миофибрилл и/или увеличения, тем не менее, показана стимуляция трансформации волокон типа II в тип I. Уточнения этих эффектов поможет прояснить возможность использования ГР для лечения ослабляющих мышцы заболеваний, таких как саркопения.

    Метаболическое влияние ГР на обмен белка
    ГР производит общий анаболический эффект, стимулирует синтез белка и подавляет протеолиз напрямую или через ИФР-1.

    Индуцированная ГР резистентность к инсулину
    Резистентность к инсулину, которую вызывает ГР хорошо задокументирована. Тем не менее, механизм, посредством которого ГР проявляет этот эффект не до конца понятен. Предположительный механизм: вызванное ГР  высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, которое связывают с уменьшением воздействия инсулина на ткани-мишени (см. обзор Kovacs and Stumvoll, 2005). Добавление СЖК также могут способствовать резистентности к инсулину. Одним из кандидатов появления влияния, является семейство белков SOCS, в частности белки SOCS-1  и SOCS-3, экспрессия которых вызывается ГР, негативно влияют на сигнальные пути инсулина и связывают с инсулинрезистентсностью (см. обзор Lebrun and Van Obberghen, 2008). Ещё одним возможным механизмом негативного действия ГР на чувствительность к инсулину может быть увеличение экспрессии р85а – регуляторной единицы PI3K (del Rincon et al. 2007; Barbour et al. 2005). PI3K – димер, состоящий из двух субъединиц, регуляторная субъединица, которая соединяется с IRS и р110 каталитической субъединицей. Было показано, что содержание р85а в клетке служит в качестве молекулярного переключателя улучшения или подавления сигнального пути инсулина; когда в уровень низкий, субъединица р110 остаётся связанной с другой изоформой р85 (например, p85β) и это усиливает инсулиновые сигнальные пути (Mauvais-Jarvis et al, 2002; Ueki et al, 2002).
    Источники:
    del Rincon JP, Iida K, Gaylinn BD, et al. Growth Hormone Regulation of P85alpha Expression and Phosphoinositide 3-Kinase Activity in Adipose Tissue: Mechanism for Growth Hormone-Mediated Insulin Resistance. Diabetes 2007; 56: 1638–46. [PubMed: 17363744]
    Barbour LA, Mizanoor Rahman S, Gurevich I, et al. Increased P85alpha Is a Potent Negative Regulator of Skeletal Muscle Insulin Signaling and Induces in Vivo Insulin Resistance Associated with Growth Hormone Excess. J Biol Chem 2005; 280: 37489–94. [PubMed: 16166093]
    Kovacs P, Stumvoll M. Fatty Acids and Insulin Resistance in Muscle and Liver. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 625–35. [PubMed: 16311221]
    Lebrun P, Van Obberghen E. Socs Proteins Causing Trouble in Insulin Action. Acta Physiol (Oxf) 2008; 192: 29–36. [PubMed: 18171427]
    Mauvais-Jarvis F, Ueki K, Fruman DA, et al. Reduced Expression of the Murine P85alpha Subunit of Phosphoinositide 3-Kinase Improves Insulin Signaling and Ameliorates Diabetes. J Clin Invest 2002; 109: 141–9. [PubMed: 11781359]
    Ueki K, Fruman DA, Brachmann SM, Tseng YH, Cantley LC, Kahn CR. Molecular Balance between the Regulatory and Catalytic Subunits of Phosphoinositide 3-Kinase Regulates Cell Signaling and Survival. Mol Cell Biol 2002; 22: 96.

    Метаболизм мозга

    Мозг взрослого человека составляет только 2% от массы тела. Тем не менее, потребности мозга в глюкозе и кислороде составляют около 20% от общего потребления организмом (Magistretti and Pellerin, 1999), что обусловлено высокой энергетической потребностью нервной ткани при обработке информации и в покое (Attwell and Laughlin, 2001). По сравнению с периодом бодрствования, сон уменьшает потребности в энергии на 44%, понижая уровень обмена глюкозы мозга (Maquet, 1995) и снижая потребность в кислороде на 25% (Madsen and Vorstrup, 1991).

   

    Сон и энергетический обмен.

Показано взаимодействие между обусловленным состоянием изменениями АТФ, АМРК и АМРК-регулируемыми анаболическими и катаболическими путями. Бодрствование и лишение сна сопровождаются увеличением нервной активности и повышением потребления АТФ. Наблюдается повышенное соотношение АМФ/АТФ, что приводит к увеличению АМРК-фосфорилированой (АМРК-Ф), способствуя катаболическим процессам. Состояние сна характеризуется увеличением дельта активности в фазе «медленных движений глаз», понижению нервной активности, и повышению уровня АТФ. В результате, снижение коэффициента АМФ/АТФ приводит к уменьшению фосфориллированой АМРК, стимулирует анаболические процессы, такие как синтез белков, гликогена и жирных кислот (Dworak et al, 2010)

    Источники:
    Attwell D, Laughlin SB. An energy budget for signaling in the grey matter of the brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2001; 21:1133–1145. [PubMed: 11598490]
    Dworak M, McCarley RW, Kim T, Kalinchuk AV, Basheer R. Sleep and brain energy levels: ATP changes during sleep. J Neurosci. 2010; 30:9007–9016. [PubMed: 20592221
    Madsen PL, Vorstrup S. Cerebral blood flow and metabolism during sleep. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1991; 3:281–296. [PubMed: 1772738]
    Magistretti PJ, Pellerin L. Cellular mechanisms of brain energy metabolism and their relevance to functional brain imaging. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1999; 354:1155–1163. [PubMed:10466143]
    Maquet P. Sleep function(s) and cerebral metabolism. Behav Brain Res. 1995; 69:75–83. [PubMed: 7546320]

Источник