Инфописьмо АГЭ 2010 №8 Хронобиология и ожирение
№ 8 от 01 июля 2010
ХРОНОБИОЛОГИЯ И ОЖИРЕНИЕ
Термин «хронобиология», который произошел от трех греческих слов kronos — «время», bios — «жизнь» и logos- знание, определяет область знаний, изучающую временные процессы (биологические ритмы) на различных уровнях организации жизнедеятельности организма. Циркадные (циркадианные) ритмы происходят с 24-часовой периодичностью, связанной со сменой дня и ночи (например, секреция кортизола и мелатонина); частота ультрадианных ритмов выше, чем один цикл в сутки (периодичность < 20 часов (дыхание, сердцебиение, сокращения кишечника и др.); для инфрадианных ритмов характерна более низкая, чем один цикл в сутки, частота (периодичность 28 часов, например, менструальный цикл у женщин). К настоящему времени обнаружено значительное число циркадных ритмов организме человека: циклы сон/бодрствование; поведенческие ритмы, связанные с питанием и приемом жидкости; терморегуляция (повышение центральной температуры ранним утром во время сна и падение к вечеру во время бодрствования); функционирование эндокринной системы, работа почек и репродуктивная функция. Выявлены также циркадные ритмы секреции многих гормонов: кортизола, гормона роста, альдостерона, пролактина, тестостерона, тиротропина, ЛГ и ФСГ.
Роль биологических часов в организме играет супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса, осуществляющее центральную регуляцию биоритмов. Каждый из нейронов СХЯ имеет свои молекулярные «часы», состоящие из работающих по принципу обратной связи элементов — положительных (CLOCK и BMAL 1) и отрицательных (PER и CRY). Кроме того, этот задающий циркадный ритм пейсмеккер (pacemaker) получает световую информацию непосредственно из содержащих меланопсин клеток ганглиев сетчатки, в результате чего, происходит синхронизация его работы с суточной сменой световой активности. СХЯ осуществляет свою регулирующую роль в отношении периферических «часов», имеющихся в различных органах и тканях (в сердце, жировой ткани, надпочечниках, легких и гладкомышечной стенке сосудов) с помощью циклически секретируемых гормонов и гуморальных медиаторов (мелатонин, прокинектин-2, туморо-некротический фактор- (ТНФ-) и ноктурин), а также благодаря изменениям активности периферических отделов (симпатического и парасимпатического) вегетативной нервной системы (ВНС).
Десинхронизация эндогенных физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов может наступать в результате: 1. нарушения координирующего влияния СХЯ на периферические структуры, характеризующиеся ритмической активностью («осцилляторы»); 2. потери способности к автономному функционированию периферических структур; 3. снижения адекватного ритмического взаимодействия локальных осцилляторов между собой. Десинхронизация ритмов может развиться в результате воздействия многих внешних факторов (chronodisrupters): частые воздушные перелеты с резкой сменой часовых поясов; скользящий рабочий график (в случае ночной работы может отмечаться полная инверсия циркадных ритмов); нарушение сна и поведенческие нарушения питания (прием пищи в ночные часы) и способствовать развитию различных патологических состояний, в том числе, ожирения.
В свете новейших данных жировую ткань считают важнейшим эндокринным органом, оказывающим значительное влияние на углеводный и липидный обмен благодаря секреции в адипоцитах множества биологически активных веществ — гормонов и цитокинов, таких как лептин, адипсин/комплемент фактора D, резистин, адипонектин, висфатин, ангиотензиноген, ТНФ-, также подверженной циркадной ритмичности. При развитии ожирения (в первую очередь, висцерального) нарушается адипогенез, происходит гипертрофия жировых клеток, измененные адипоциты начинают продуцировать патогенные адипоцитокины, липотоксичные неэстерифицированные свободные жирные кислоты (СЖК) и другие провоспалительные факторы, приводящие к развитию эндотелиальной дисфункции и развитию инсулинорезистентности (ИР) в результате конкурентного взаимодействия СЖК с глюкозой за проникновение в клетки тканей-мишеней. ИР, абдоминальное ожирение и связанные с ними изменения активности липопротеинлипазы (ЛПЛ) в жировой ткани и триглицеридлипазы в печени, способствуют усилению нарушения липидного обмена, создавая патологический замкнутый круг.
Знание о том, что в норме образование этих вышеуказанных субстанций подчиняется строгому ритму, является важным элементом для понимания физиологии и патологии обмена жировой ткани, в том числе развития ожирения. В биоптатах жировой ткани, полученных в ходе бариатрических операций, и в сыворотке крови человека обнаруживается циркадная ритмичность секреции большинства образующихся в адипоцитах активных веществ. Интересно, что циркадные характеристики подкожной и висцеральной жировой ткани отличаются между собой. Уровни адипонектина — важнейшего цитокина, по образному выражению играющего роль «ангела-хранителя», защищающего организм от развития метаболических нарушений и ожирения вследствие благоприятного антиатеросклеротического, противовоспалительного действия и повышения чувствительность тканей к инсулину, подвержены циркадной и ультрадианной ритмичности. Выявлено, что экспрессия мРНК рецепторов адипонектина (ADIPO1и ADIPO2) характеризуется четкой 24-часовой ритмической активностью. В норме активация ЛПЛ также подвержена циркадной цикличности, при этом ее максимальная экспрессия происходит в привычное время приема пищи, что приводит к накоплению ЖК в жировых клетках. Если прием пищи не совпадает со временем максимальной секреции этого фермента, СЖК начинают накапливаться в эктопических органах и тканях (печени, поджелудочной железе, в мышцах), что способствует развитию липотоксичности и метаболического синдрома.
Десинхронизация ритмов и ожирение (клинические аспекты)
К настоящему времени проведено несколько клинических исследований, в которых изучались эти вопросы и выявлено повышение ИМТ, частоты метаболического синдрома, ожирения, уровня триглицеридов и низкие концентрации липопротеинов высокой плотности у лиц, работающих по ночам по сравнению с теми, кто работает только в дневные часы. Было обнаружено, что в случае регулярного приема пищи в ночные часы, риск избыточного веса/ожирения выше в 4.4 раза по сравнению с теми, у кого нет таких поведенческих особенностей. Кроме того, у лиц, ведущих ночной образ жизни, характеризующихся смещением времени завтрака и обеда, выявляется гипергликемия в ночные часы, в то время как уровень лептина и мелатонина снижены. Мелатонин — важнейший антиоксидантный и противовоспалительный фактор, обладающий способностью снижать АД, улучшать углеводный обмен, восстанавливать нормальное воздействие инсулина на сосудистую стенку. В современном мире, «ночная» жизнь является существенным фактором риска для здоровья, включая развитие синдрома ночной еды («night eating syndrome»), ожирения и сахарного диабета. Таким образом, внешние синхронизаторы: смена дня и ночи и прием пищи в определенные дневные часы вносят огромный вклад в процессы внутренней синхронизации биологических ритмов в организме человека и, наоборот, нарушение/смещение их воздействия играет ключевую роль в механизмах десинхронизации.
В последние годы активно изучается потенциальная взаимосвязь между нарушениями ритма сон-бодрствование и метаболическими расстройствами, в частности, избыточным весом/ожирением. В одной из работ было выявлено, что женщины, продолжительность сна которых составляла 5 часов весили, в среднем, на 3 кг больше, по сравнению с участницами с 7-часовой продолжительностью сна. В случае ограничения длительности сна 4 часами в течение 6 последовательных ночей у здоровых лиц выявлялось нарушение толерантности к глюкозе, снижение чувствительности к инсулину после нагрузки глюкозой. Показано, что укорочение необходимой продолжительности сна особенно опасно для детей и является независимым фактором риска развития у них ожирения. Взаимосвязь между депривацией сна и ожирением объясняется повышением аппетита, обусловленным изменением уровней лептина и/или грелина, приверженностью высокоуглеводной диете, снижением расхода энергии вследствие общей слабости и утомляемости, а также изменением терморегуляции. В ряде работ последних лет показано, что, даже короткие периоды ограничения сна связаны с повышением висцерального ожирения, вследствие снижения «пластичности» метаболических процессов и развития резистентности к инсулину (Knutson KL et al. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med Rev 2007;11(3):163-78; Van CE et al. Impact of sleep and sleep loss on neuroendocrine and metabolic function. Horm Res 2007;67(Suppl 1):2-9).
Новейшие исследования с применением ДНК-микрочипов выявили изменение в течение суток экспрессии 10-25% от всех генов в зависимости от их тканевой принадлежности. Десинхронизация ритмов может быть связана с нарушением работы молекулярных циркадных «часов», при этом особо важную роль среди других, так называемых «Clock белков», играют BMAL 1, PER2 и CLOCK. В 2005 г. Turek и соавт. впервые показали, что нарушение функционирования CLOCK генов коррелирует с повышение риска развития ожирения, что затем было подтверждено во многих экспериментальных работах с использованием экспериментальных моделей животных с «наведенной» десинхронизацией ритмов. В 2008 г. две группы исследователей (Sookoian и соавт. и Scott и соавт.) выявили определенные полиморфизмы CLOCK генов, играющих важную роль в развитии висцерального ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Десинхронизация биологических ритмов у женщин в переходный период
В течение репродуктивного периода жизни женщины взаимодействие нейротрансмиттеров и нейропептидов с половыми стероидами модулирует четкий ритм менструальных/овуляторных циклов посредством избирательного влияния на синтез и секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Многие из этих нейроактивных субстанций (норадреналин, дофамин, серотонин, а также эндогенные опиоиды и нейропептид и др.) участвуют также в функционировании важнейших нейроэндокринных центров: терморегуляции, пищевого поведения, аппетита, сосудистой регуляции (контроль АД) и т.д. По мере угасания функции яичников наряду с выраженной флюктуацией уровня эстрогенов, происходит десинхронизация ритмов секреции этих важнейших нейроактивных субстанций, клиническими проявлениями которой являются приливы жара, гипергидроз, лабильность настроения, ожирение и гипертензия. При этом нарушения настроения появляются, как правило, до возникновения вазомоторных симптомов, а бессонница может отмечаться в отсутствие ночных приливов. Все больше данных за то, что все эти нарушения являются не просто результатом «домино-эффекта» (ночные приливы нарушение сна колебания настроения/поведения). В основе развития этих сочетанных расстройств, по-видимому, лежат более сложные нарушения центральной регуляции, укладывающиеся в концепцию десинхронизации биологических ритмов в момент адаптации к новым условиям эстрогенного дефицита и сложной перестройки эстроген-чувствительных элементов на различных уровнях жизнедеятельности организма.
Как известно, эстрогены играют важную и прямую роль в биологии жировой ткани, благодаря множественным механизмам влияния на липогенез и липолиз: подавлению накопления жира и экспрессии мРНК ЛПЛ; влиянию на активность катехоламинов, усиливающих липолиз в адипоцитах абдоминально-висцеральной области; снижению в адипоцитах числа рецепторов к андрогенам и др. Помимо закономерных возрастных сдвигов, несбалансированного питания и снижения физической активности, изменение уровня половых гормонов у женщин в переходный период является дополнительным фактором, влияющим на центральные механизмы, обмен важнейших нейрогормонов и нейромедиаторов, регулирующих пищевое поведение, усвоение поступающей с пищей энергии и вес в целом. Поэтому к важнейшим неблагоприятным метаболическим изменениям, возникающим у женщин в переходный период, относится рост избыточного веса/ожирения, часто сочетающийся с нарушением углеводного/липидного обмена и повышением уровня АД. По разным данным риск развития абдоминального/висцерального ожирения у женщин в переходный период и в ранней постменопаузе возрастает в 2,8-4,8 раза.
В последние годы выявлена значительная роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии метаболических расстройств, поскольку альдостерон принимает активное участие в превращении преадипоцитов в адипоциты и в формировании висцерального ожирения. В экспериментальных исследованиях было убедительно продемонстрировано, что благодаря наличию минералокортикоидных рецепторов (МР) в жировой ткани альдостерон активно участвует в процессах формирования жировой ткани. Как известно, прогестерон обладает высоким сродством к МР, в связи с чем, является естественным антагонистом альдостерона, способен вмешиваться на пострецепторном уровне в сигнальные пути МР и блокировать их активность. В
результате потери противодействующего влияния прогестерона у женщин в постменопаузе может наблюдаться повышенный ответ МР на минералокортикоиды и глюкокортикоиды и усиливаться процессы конверсии жировой ткани под их влиянием, что служит одной из причин развития андроидного типа ожирения и накопления висцерального жира уже в пери- и в ранней постменопаузе. Кроме того, в переходный период может развиваться дисбаланс между содержанием эстрогенов и андрогенов (относительная гиперандрогения), а повышение содержания андрогенов, особенно их свободных фракций, стимулирует продукцию ангиотензиногена и активирует РААС.
В связи с вышесказанным, очень важен тщательный выбор прогестагена в составе ЗГТ, поскольку в отличие от натурального прогестерона большинство синтетических прогестагенов, вследствие отсутствия антиминералокортикоидных эффектов не способны противодействовать «закономерному» усилению активности РААС в переходный период. Кроме того, прогестагены, обладающие остаточными андрогенными свойствами, могут снижать благоприятное влияние эстрадиола на обмен липидов, ухудшать толерантность к глюкозе, способствовать развитию ИР и гиперинсулинемии. Важным дополнительным преимуществом прогестагенов с антиминералокортикоидными свойствами является то, что биологически активные вещества (СЖК, лептин, ангиотензин и др.), синтезируемые адипоцитами висцерального жира, способны повышать АД. Так, лептин обладает сходным с инсулином действием на гипоталамус и почки, что приводит к повышению симпатического тонуса и активности РААС, а СЖК непосредственно воздействуют на сосуды, способствуя их спазму, и на центральные механизмы регуляции симпатической нервной системы.
Заключение. Таким образом, знание о наличии биологических ритмов в организме является крайне важным для практического врача. В норме жировая ткань функционирует по четким ритмическим законам, поэтому режим питания, помимо его сбалансированности, имеет ключевое значение. Здоровый образ жизни с четкой сменой труда и отдыха, полноценный по своей длительности и качеству сон, регулярные аэробные физические занятия также важны для здоровья и хорошего самочувствия. Последствия влияния инсомнии на метаболические расстройства до сих пор не оценены в должной мере и практический врач при выборе адекватной терапии должен знать о потенциальной взаимосвязи этих расстройств. Эти вопросы приобретают особую актуальность у женщин в переходный период, поскольку хаотичная флюктуация уровня половых гормонов и потеря характерной для репродуктивного периода цикличности их секреции, могут способствовать нарушению других биологических ритмов и возникновению сочетанных нарушений — терморегуляции (приливов), бессонницы и аффективных/поведенческих расстройств. Изменение содержания половых гормонов в переходный период является дополнительным независимым фактором, способствующим увеличению количества и перераспределению жира, формированию абдоминально-висцерального типа ожирения в результате их влияния на процессы, происходящие в жировой ткани на рецепторном уровне, а также неблагоприятным сдвигам углеводного и липидного обмена, нарушению сосудистой функции и развитию АГ. Многие признаки метаболических расстройств только формируются или их продолжительность и глубина еще не велики, поэтому успешно поддаются профилактике или коррекции на фоне заместительной гормональной терапии.
Информационное письмо подготовлено секретарем АГЭ, к.м.н. Л.М. Ильиной на основе следующей статьи:
M. Garaulet. Chronobiology and Obesity: The Orchestra Out of Tune. Clin Lipidology. 2010;5(2):181-188.
