В 1920-х годах Медицинский центр Джонса Хопкинса разработал высокожирную низкоуглеводную кетогенную диету для лечения эпилепсии. Была доказана высокая эффективность этой диеты при лечении многих форм заболевания. Поскольку в дальнейшем были разработаны лекарственные препараты, теория применения низкоуглеводной диеты при эпилепсии постепенно потеряла расположение медицинского сообщества (примечательно, однако, что она всегда использовалась в центре Джонса Хопкинса как один из видов лечения).

В 1926 году доктор Кларенс Либ опубликовал исследование истории антрополога и исследователя Вильялмура Стефанссона, жившего в течение нескольких лет с эскимосами, питание которых практически полностью состоит из мяса и жира. Несмотря на то, что Либ ожидал найти серьезные проблемы со здоровьем, он был вынужден диагностировать, что Стефанссон (как и эскимосы) имеет отличное здоровье, а диета не оказала на него никаких заметных неблагоприятных воздействий. Позднее, во время второй мировой войны, медицинским отделением «E. I. DuPont» был нанят доктор Альфред Пеннингтон для решения проблемы лишнего веса, актуальной в то время для многих работников компании. После некоторых исследований и экспериментов доктор Пеннингтон определил (отчасти вдохновленный исследованием, проведенным ранее в институте «Russel Sage Institute»), что ключом к потере веса является не общее ограничение еды, а сокращение потребления углеводов и увеличение количества белков и жиров. Разработанная им диета приобрела известность как диета «Дюпонт». В течение 1950-х годов эффективность ограничения углеводов и неэффективность ограничения калорий подтверждались различными исследованиями, например, Кеквика и Павана (1956 г.) и Макарнесса и других (1958 г.). Основным направлением в науке, однако, все еще оставалась идея ограничения калорий.

Кроме того, исследование Анселя Кейса, начатое в 1950-х годах, привело, в конечном счете, к публикации в 1980 году книги «Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease», связавшей потребление холестерина и насыщенных жиров с заболеванием сердца. Это исследование послужило толчком к развитию современного направления низкожирового питания и препятствовало исследованию низкоуглеводных диет. Необходимо отметить, что теория Кейса не была принята всеми и всюду сразу после публикации, одним из видных противников был доктор Джордж Манн.

Несмотря на это в 1960-е годы низкоуглеводные диеты, такие как «диета военно-воздушных сил» (называемая некоторыми первой настоящей низкоуглеводной диетой) и «диета пьющего человека», переживали краткие периоды популярности. В 1972 году доктор Роберт Аткинс опубликовал книгу «Диетическая революция доктора Аткинса», которая пропагандировала низкоуглеводную диету, с успехом использовавшуюся им при лечении тысяч пациентов в 1960-х годах. Как и предшествующие книги, это издание было встречено с некоторым успехом, однако, поскольку исследования того времени демонстрировали факторы риска, связанные с избытком жиров и белков, она широко критиковалась большинством представителей медицинского общества как опасная и обманчивая, что снижало ее привлекательность на то время. Среди остального, критики указывали, что доктор Аткинс провел немного исследований для подтверждения своих теорий и основывает их чаще всего на отрывочных доказательствах. Доктор Аткинс тем не менее продолжал развивать свои теории и завоевывать последователей. В течение 1980-х и 1990-х годов эпидемия ожирения в Соединенных Штатах продолжала расцветать несмотря на популярность низкожировых диет, что постепенно заставляло многих докторов сомневаться в эффективности этого подхода. Понятие гликемического индекса было открыто в 1981 году доктором Дэвидом Дженкинсом. Это и последующее исследование демонстрировали, что многие сложные углеводы могут быть столь же вредны, сколь и сахара. В 1990-х годах доктор Аткинс опубликовал книгу «Новая диетическая революция доктора Аткинса», и другие доктора (а в дальнейшем и многие знаменитости и специалисты в области здоровья) начали публиковать свои книги, основывающиеся на тех же принципах. Это можно назвать началом периода всеобщего увлечения низкоуглеводными диетами.

В конце 1990-х – начале 2000-х годов низкоуглеводное направление стало одним из наиболее популярных в США (по некоторым подсчетам, до 18% населения соблюдало низкоуглеводную диету на пике ее популярности) и во многих других странах. Многие производители продуктов питания и ресторанные цепи отметили этот факт, как существенно повлиявший на их бизнес (в частности, компания «Krispy Kreme»). Все это происходило вопреки тому, что господствующее в медицинском сообществе мнение по-прежнему осуждало низкоуглеводные диеты как опасное направление. Стоит, однако, отметить, что многие из этих же самых докторов и институтов одновременно начали потихоньку изменять собственные советы, приближая их к низкоуглеводным рекомендациям (например, о потреблении большего количества белков, меньшего – крахмалов, сокращении потребления соков детьми). Сторонники низкоуглеводного питания внесли некоторые корректировки в собственные диеты, в большей степени акцентируя внимание на необходимости контролировать количество жиров и избегать транс-жиров. Также будет полезно отметить, что большинство крупных медицинских групп признали, что низкоуглеводная диета эффективна, по крайней мере, в краткосрочном плане. Многие из консультантов и светил в области диетологии, появившихся в то время, умышленно отдаляли себя от Аткинса и термина низкоуглеводный (из-за этих споров), хотя их рекомендации и основывались в значительной степени на тех же принципах (например, диета «Зона»). На самом деле, часто предметом спора является то, какие диеты в действительности можно называть низкоуглеводными, а какие нет. В 1990-е и 2000-е также стало появляться все больше публикаций о клинических исследованиях эффективности и безопасности (за и против) низкоуглеводных диет (особенно стоит отметить статью NEJM об исследовании Халтона и др. от 2006 г.). После 2004 года популярность данного направления в области диетологии пошла на убыль, хотя оно все еще остается довольно популярным.