Взгляните на фото толстой мыши, приведенное ниже. Назовем его Джумбо. Джумбо в своем роде уникален – он мышь, страдающая ожирением. Эта мышь страдает диабетом 2-ого типа, постоянно ест и не может остановиться, а также накапливает жир с умопомрачительной скоростью. Неважно, как много еды вы ему даете – он все равно не способен остановиться.

Бедный Джумбо имеет дефект гена, кодирующего лептин – по сути, он его просто не имеет! Его жировые клетки не способны как следует взаимодействовать с гипоталамусом ввиду отсутствия лептина. Если же сделать Джумбо инъекцию лептина, он прекратит есть и начнет терять вес, но это простое решение не совсем подходит нам – не-мутантам.

Большинство людей, страдающих ожирением, не имеют отсутствующих или дефектных генов, кодирующих лептин, - они вполне способны производить его в достаточных количествах. Проблема заключается в том, что, хотя лептин и активизирует свои рецепторы, расположенные в разных областях организма, обратного отклика от них не наблюдается. Система, распознающая лептин, оказывается сломанной.

Это называется «нечувствительностью к лептину» - состоянием, при котором мозг не может определить, когда количество жира в организме достигает достаточного уровня. Клетки жировой ткани посылают лептин к гипоталамусу, сигнализируя о том, что жировые запасы заполнены. Лептин достигает рецепторов, но обратного отклика не происходит. Это все равно что стучать в дверь, когда никого нет дома. Несмотря на всю лишнюю жировую массу, мозг продолжает воспринимать ситуацию как голодную и требует заполнять «жировые депо». Ловушка в том, что вы тоже постоянно зверски голодны и продолжаете есть все больше и больше.

Если вы знаете кого-то, кто точно также ест и не может остановится, как Джумбо, то не спешите обвинять во всем только его самого – как бы притягательно не было это желание – вполне вероятно, что в проблеме виноват не он один. Многие люди, страдающие ожирением, имеют сбои в системе метаболизма. Вы не можете переделать Матушку Природу, и если сигналы лептина пропадают на полпути, то вам лишь остается научиться жестко контролировать самого себя.

Но речь идет не только о тех, кто имеет подтвержденный медицинский диагноз «ожирение». Любители поесть, примите к сведению: если вы продолжите переедать, запасы триглицеридов увеличатся, вынуждая жировые клетки вырабатывать больше лептина. Из-за огромного количества выделенного лептина, его рецепторы теряют к нему чувствительность. По сути, они просто отключаются, что приводит к серьезным последствиям. У вас уже отложилось много жира, но ваш мозг об этом не знает.

Как мы становимся нечувствительными к лептину?

Снижение транспорта веществ через гемато-энцефалический барьер. Предположение о том, что у лиц, страдающих ожирением, уровень лептина окажется выше, неожиданно подтвердилось. Когда ученые исследовали различные виды тканей животных, страдающих нечувствительностью к лептину, на предмет воприятия лептина в искусственных условиях, в большинстве случаев рецепторы лептина в отрыве от гипоталамуса оказывались хоть сколько-нибудь, но чувствительными.

Это представлялось большой загадкой до тех пор, пока не выяснилось, что та область организма, которая производит наибольшее количество лептина, сама же и «закрывает» доступ лептина в мозг. Для того, чтобы попасть в мозг из клеток жировой ткани, лептин должен преодолеть путь с током крови, но на пути ему на пройти гемато-энцефалический барьер, чтобы получить в итоге доступ к мозгу.

Гемато-энцефалический барьер крайне избирательно относится к тому, что должен пропустить, и было установлено, что одной из первых реакций на высокий уровень лептина как раз и является прекращение его транспорта через вышеупомянутый барьер. Это позволяет организму сохранять чувствительность к лептину в гипоталамусе так долго, как это возможно, дожидаясь, пока уровень лептина не вернется к норме.

Снижение чувствительности рецепторов к инсулину. В точности также, как и рецепторы инсулина, рецепторы лептина, будучи атакованы огромным количеством гормона, теряют к нему чувствительность. Механизм снижения чувствительности рецепторов к лептину был открыт отчасти случайно, когда ученые исследовали роль протеина фосфатазы названного протеин тирозин фосфатаза 1В (РТР1В) в процессе регуляции сигнальной функции рецепторов инсулина.

Ранее уже было известно, что чувствительность рецепторов инсулина контролируется несколькими видами киназ и фосфатаз, а в данном случае, ученые предположили, что РТР1В способствует снижению чувствительности к инсулину. Это могут быть отличные новости для больных диабетом!

Чтобы проверить теорию, ученые  взяли группу специально генетически выведенных мышей, у которых отсутствовал белок РТР1В. Как и предполагалось, мыши оказались крайне чувствительными к инсулину во время прохождения теста на глюкозу. Ученые также подметили и еще кое-что. Мыши очень сильно «высушились», потеряв значительное количество подкожного жира. У них обнаружился потрясающе быстрый и эффективный метаболизм, причина которого оказалась не менее удивительна: исчезновение гена, кодирующего РТР1В, самым прямым образом повлияло и на чувствительность к лептину. Позже обнаружилось, что белок РТР1В является ингибитором отрицательной обратной связи для функции передачи сигналов рецепторов лептина. Когда рецепторы лептина подвергаются стимуляции большими дозами этого гормона, РТР1В вмешивается в процесс, чтобы понизить чувствительность рецепторов.

Еще один протеин, названный супрессером сигнальной функции цитокина 3 (SOCS3), также является ингибитором отрицательной обратной связи лептина. Когда рецепторы лептина активируются слишком большими дозами гормона, уровень SOCS3 повышается, снижая тем самым чувствительность рецепторов к лептину. Вы уже могли заметить, что нечувствительность к лептину и инсулину часто возникает одновременно и является неразрывной. Это не случайно; также как и РТР1В, SOCS3 является ингибитором отрицательной обратной связи  сигнальной функции инсулина, так что, нечувствительность к инсулину и лептину очень сильно взаимосвязаны на молекулярном уровне.

Воспалительный процесс также увеличивает активность РТР1В и SOCS3, что объясняет, почему он оказывает воздействие и на чувствительность к инсулину, и на чувствительность к лептину.

Соблюдение диеты и нечувствительность к инсулину

Возьмем для примера парня в его классическом амплуа любителя «загрузок» и назовем его «Качок». Сначала, Качок съедает огромное количество калорий и набирает некоторое количество жира, чтобы стать огрооооомным. Это вызывает повышение высвобождения лептина. Лептин сообщает гипоталамусу, что энергетические запасы полны, и что теперь нужно уменьшить аппетит и повысить расход энергии. Таким образом, лептин возвращает уровень метаболизма к гомеостазу, приводя аппетит к уровню потребления пищи.! Продолжающееся поедание огромного количества еды и «мусорных» калорий скорее всего окажут существенное влияние на степень чувствительности к лептину. Это означает, что наш приятель повышает уровень лептина, который постоянно требуется для того, чтобы хоть как-то регулировать гомеостаз.

Ключевой момент: снижение чувствительности к инсулину создает новую «отправную точку», которая будет стремиться защитить новый, более высокий, уровень жира в организме и более низкий уровень метаболизма, в отличие от того, какой был бы, оставайся наш Качок по прежнему чувствителен к лептину. Другими словами, ваш организм весьма сообразителен: как только он думает, что приближается «диета», он тут же начинает запасать и удерживать так много жира, как только способен.

Чем менее вы чувствительны к лептину, тем больше ваш метаболизм смещается в сторону показателей «жира» от показателей «стройности». Вам приходилось худеть и сушиться после того, как вдохновленный период Качка и следующая за ним «загрузка» проходили, и наступали действительно сложные времена, когда нужно было входить в форму? Теперь вы знаете, почему так происходило. Это одна из главных причин, почему не рекомендуется проводить «загрузки».

Давайте продолжим. Если потеря чувствительности к лептину у Качка сохраняется, когда он начинает урезать калории, его супер-огромные жировые клетки начинают уменьшаться, вызывая снижение уровня лептина. Проблема в том, что низкая чувствительность к лептину создает новую «отправную точку», которая вынуждает плохо соображающий метаболизм всеми силами защищать жировые клетки ради обеспечения выживания!

Посмотрите на это так: при обычных условиях, чем суше вы становитесь, тем сложнее вам дальше сбрасывать жир, не сжигая при этом мышцы. В конечном итоге ваш организм переходит в режим «выживания»: вы постоянно чувствуете усталость, сонливость, у вас повышается аппетит. Если же механизм отрегулирован правильно, то такие симптомы появляются только в том случае, если уровень жира в организме достигает критически малых значений.

Если же вы начинаете процесс похудания в тот момент, когда находитесь в состоянии пониженной чувствительности к лептину, то вы вначале теряете некоторое количество веса, но вскоре организм переходит в режим «выживания», и теперь вы уже гораздо дальше от обретения заветной формы, чем были в начале. Это приводит к плато. Вы едите все меньше и меньше, чувствуете себя все хуже и хуже, ощущаете слабость и подавленность, но все равно не можете сбросить вес. Ваши рецепторы лептина потеряли чувствительность – а «контрольная точка» оказалась на высоком уровне – так что даже небольшое снижение количества выделяющегося лептина расценивается организмом как голод. Начиная диету в период снижения чувствительности к лептину и снижая при этом количество потребляемых калорий, вы просто переводите ваш организм в режим бессрочного режима «выживания».

Это как раз та неприглядная сторона похудения и основная причина того, что многие популярные книги по похудению считают, будто бы простое снижение калорийности питания не работает в расчете на длительный промежуток времени. Правда в том, что проблема вовсе не в калориях, а в снижении чувствительности к лептину.

Лептин и инсулин

Сигнальная функция лептина и инсулина во многом взаимосвязаны. Когда уровень инсулина повышается, то же самое делает и лептин. В этом есть смысл: вы съедаете большой обед, уровень инсулина повышается, следом за ним повышается уровень лептина, сигнализируя мозгу о том, что вы наелись и пора начинать раскочегаривать метаболизм. Бета-клетки, производящие инсулин в поджелудочной железе, также имеют рецепторы лептина, при этом сам лептин выступает отрицательным регулятором высвобождения инсулина. Так что существует тесное переплетение во взаимосвязи двух этих гормонов.

Как это выглядит:

Вы съедаете немного семги и большую сладкую картофелину. Бета-клетки в поджелудочной железе производят инсулин в ответ на изменение уровня глюкозы в крови.

Инсулин стимулирует выработку лептина в жировых клетках.

Уровень лептина растет, вынуждая гипоталамус снижать аппетит.

Высокий уровень лептина также сообщает поджелудочной железе, что нужно прекратить выработку инсулина.

А вот что происходит, когда чувствительность к инсулину снижена:

Вы съедаете немного дикой семги и большую сладкую картофелину, а также пару сладких печений, так как находитесь в «загрузочной» фазе.

Бета-клетки в поджелудочной железе начинают производить инсулин в ответ на изменение уровня глюкозы в крови.

Инсулин стимулирует высвобождение лептина в жировых клетках, расположенных во всем организме.

Уровень лептина повышается, но теперь в дело вмешивается  пониженная чувствительность к этому гормону.

Высокий уровень лептина пытается сообщить поджелудочной железе, что нужно прекратить производить инсулин, но так как чувствительность к лептину снижена, поджелудочная железа просто-напросто не получает данного сигнала!

В итоге мы получаем хронически высокий уровень инсулина, приводящий к инсулинорезистенции.

Лептин и воспаление

Как уже было сказано в нашей статье про воспаление, чем больше у вас жира, тем больше очагов воспалительного процесса вы имеете (30% клеток белой адипозной ткани – это иммунные клетки), которые посылают большее количество сигналов иммунной системе на выработку IL-6 и TNFa. Гиперлептинемия ассоциируется с повышением про-воспалительных реакций. Лептин способен повышать производство TNFalpha и активность макрофагов.

Хорошей идеей будет пытаться уменьшить воспаления настолько, насколько вы будете способны. Вы можете значительно снизить воспаления и повысить способность к переработке глюкозы, заменяя часть потребляемых вами жиров и рафинированных углеводов на незаменимые жирные кислоты. Омега-3 и омега-6 незаменимы в этом деле.

Лептин и щитовидная железа

Среди заядлых качков широко известен тот факт, что когда вы садитесь на диету, щитовидная железа снижает выработку гормонов Т-4 и Т-3. Но мало известен тот факт, что лептин играет ключевую роль в поддержании данного механизма. Когда ваш мозг начинает корректировать уровень лептина, он дает сигнал печени преобразовать неактивный Т-4 в активный Т-3 (активную версию тироидного гормона). Печень прекращает данный процесс, когда мозг чувствует угрозу голода, что чаще всего и происходит, если у вас наблюдается снижение чувствительности к инсулину.

Как мы можем справиться со снижением чувствительности к инсулину и постоянным ожиданием голода?

Снижение чувствительности к инсулину и снижение чувствительности к лептину неразрывны и управляются «метаболическими воспалениями». Регуляция чувствительности к инсулину приведет к улучшению ситуации с чувствительностью к лептину и дальше больше. Уменьшение воспалений, улучшение работы печени и надпочечников и так далее – все это может помочь. Ранее проведенные исследования обнаружили, что взаимосвязь находится на молекулярном уровне, но пока наука даже близко не приблизилась к разгадке. Исследования лептина все еще находятся в самом начале пути.

Сделай это!

Станьте суше и сохраните результат. Это же очевидно. Не используйте «загрузки». Всегда оставайтесь близко к требуемому весу, минимизируя набор жира в межсезонье. Чем больше вы усложняете диету, используя чрезмерные «загрузки» в межсезонье, тем больше вам придется затратить усилий на возвращение уровня лептина в норму. Вам наверняка придется прибегнуть к экстремальным средствам, чтобы войти в форму, которые, однако, только переведут вас в режим «выживания».

Включите в питание загрузочные блюда. Как только вы переходите на количество калорий, которое меньше вашего обычного, и оказываетесь на этапе истощения запасов, добавление 1-2 загрузочных  приемов пищи может обезопасить вас от вхождения в состояние «ожидаемого голода». Это поможет предотвратить снижение чувствительности к лептину. Некоторые советуют устраивать целый  разгрузочный день или даже неделю, но, в нашей практике считается, что 1-2 хороших обеда в неделю будет достаточно для большинства.

Уменьшение воспалений. Жир (белая жировая ткань) производит не только лептин, но еще и экстра иммунные клетки, которые генерируют воспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNFa. Уменьшение воспалений увеличивает чувствительность рецепторов к лептину и инсулину, уменьшая выраженность воздействия PTP1B и SOCS3.

Не увлекайтесь углеводами. Высокий уровень инсулина вызывает инсулинорезистентность, что в свою очередь усиливает воспаления. Инсулин и лептин настолько взаимосвязаны, что регуляция уровня одного помогает регулировать уровень другой. Поскольку инсулин увеличивает производство лептина, те, кто вечно находятся в стадии «загрузки», получают метаболические воспаления.

Сон.

Хроническое и значительное недосыпание снижает уровень лептина в крови. Во время одного из исследований сильного недосыпания 11 мужчин испытывали серьезный недостаток сна (спали 4 часа в день) на протяжении шести ночей. В сравнении с контрольной группой, участники которой спали 8 часов, у участников первой группы уровень лептина снизился минимально на 19%, а максимально на 26%.

В ходе другого исследования, те, кто обычно спал 5 часов, имели на 15,5% более низкий уровень лептина, чем те, обычно спал 8 часов. Недостаток сна также связан с воспалительными процессами, и вызывает повышение секреции IL-6. Даже незначительное снижение продолжительности сна (2 часа/каждую ночи на протяжении 7 ночей) приводило к значительному повышению TNFa у участников. В некоторых случаях, дисфункциональный сон также может приводить к повышению уровня лептина, что ведет к снижению чувствительности к нему.

Ночное апноэ также взаимосвязано с высоким уровнем лептина и снижением чувствительности к лептину. Лептин служит мощным стимулятором процесса насыщения кислородом легких, поэтому его уровень может повышаться во время приступов ночного апноэ. Если вы знатный храпун, имеет смысл проконсультироваться у врача, не требуется ли вам обследование по поводу проблем во время сна.

Пищевые добавки: что поможет в борьбе со снижением чувствительности к лептину:

Диетический Са2. Увеличение потребления кальция помогает преодолеть потерю чувствительности к лептину. Хотя механизм до конца не известен, недавно было высказано предположение, что повышение потребления кальция может помочь снизить уровень кальцитриола (1,25-dihyroxyvitamin D) в адипоцитах. В состоянии пониженной чувствительности к лептину в клетках жировой ткани содержится большое количество кальцитриола, который отвечает за снижение скорости жиросжигания и стимуляцию накопления жира. Повышение потребления кальция снижает количество кальцитриола в адипоцитах и переводит нечувствительные к лептину клетки жировой ткани в режим жиросжигания. Все это приводит к снижению лептинорезистентности, увеличению потери веса и жировой ткани у людей со сниженной чувствительностью к лептину.

Принимайте таурин. Если у вас понижена чувствительность к лептину, то прием аминокислоты таурина может оказаться полезным. Таурин снижает лептинорезистентность путем понижения уровня ER стресса. Возможно, благодаря способности таурина оказывать влияние на ER стресс, его прием также может оказаться полезным для предотвращения других метаболических нарушений, таких как ожирение, инсулинорезистентность и атеросклероз.

ALCAR. Хотя исследования на людях и не проводились, исследования на животных подтвердили возможность ацетил-l-карнитина (ALCAR) помогать бороться со снижением чувствительности к лептину.

EFA’s. Незаменимые жирные кислоты (EFA’s) уменьшают воспаление! Этим все сказано.

Автор - Джон Меадос CSCS и Бил Уиллес Ph.D.

Первоисточники:

1. Myers MG, Jr., Munzberg H, Leinninger GM, Leshan RL. The geometry of leptin action in the brain more complicated than a simple ARC. Cell Metab 2009;9:117-23.
2. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000;404:661-71.
3. Rosenbaum M, Leibel RL. The role of leptin in human physiology. N Engl J Med 1999;341:913-5.
4. Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK. Leptin regulation of neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol 2000;21:263-307.
5. Emilsson V, Liu YL, Cawthorne MA, Morton NM, Davenport M. Expression of the functional leptin receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin on insulin secretion. Diabetes 1997;46:313-6.
6. Morioka T, Asilmaz E, Hu J, Dishinger JF, Kurpad AJ, Elias CF, et al. Disruption of leptin receptor expression in the pancreas directly affects beta cell growth and function in mice. J Clin Invest 2007;117:2860-8.
7. Wang MY, Lee Y, Unger RH. Novel form of lipolysis induced by leptin. J Biol Chem 1999;274:17541-4.
8. Jiang L, Wang Q, Yu Y, Zhao F, Huang P, Zeng R, et al. Leptin contributes to the adaptive responses of mice to high-fat diet intake through suppressing the lipogenic pathway. PLoS One 2009;4:e6884.
9. Minokoshi Y, Kim YB, Peroni OD, Fryer LG, Muller C, Carling D, et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 2002;415:339-43.
10. Myers MG, Jr., Leibel RL, Seeley RJ, Schwartz MW. Obesity and leptin resistance: distinguishing cause from effect. Trends Endocrinol Metab 2010;21:643-51.
11. Zabolotny JM, Bence-Hanulec KK, Stricker-Krongrad A, Haj F, Wang Y, Minokoshi Y, et al. PTP1B regulates leptin signal transduction in vivo. Dev Cell 2002;2:489-95.
12. Bjorbak C, Lavery HJ, Bates SH, Olson RK, Davis SM, Flier JS, et al. SOCS3 mediates feedback inhibition of the leptin receptor via Tyr985. J Biol Chem 2000;275:40649-57.
13. Bjorbaek C, Elmquist JK, Frantz JD, Shoelson SE, Flier JS. Identification of SOCS-3 as a potential mediator of central leptin resistance. Mol Cell 1998;1:619-25.
14. Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ, et al. Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB J 1998;12:57-65.
15. Bjorbaek C, Kahn BB. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog Horm Res 2004;59:305-31.
16. Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2000;11:327-32.
17. Mullington JM, Chan JL, Van Dongen HP, Szuba MP, Samaras J, Price NJ, et al. Sleep loss reduces diurnal rhythm amplitude of leptin in healthy men. J Neuroendocrinol 2003;15:851-4.
18. Spiegel K, Leproult R, L'hermite-Baleriaux M, Copinschi G, Penev PD, Van CE. Leptin levels are dependent on sleep duration: relationships with sympathovagal balance, carbohydrate regulation, cortisol, and thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5762-71.
19. Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, Mignot E. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med 2004;1:e62.
20. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, Lotsikas A, Zachman K, Kales A, et al. Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2603-7.
21. Vgontzas AN, Zoumakis E, Bixler EO, Lin HM, Follett H, Kales A, et al. Adverse effects of modest sleep restriction on sleepiness, performance, and inflammatory cytokines. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2119-26.
22. Campo A, Fruhbeck G, Zulueta JJ, Iriarte J, Seijo LM, Alcaide AB, et al. Hyperleptinaemia, respiratory drive and hypercapnic response in obese patients. Eur Respir J 2007;30:223-31.
23. O'donnell CP, Schaub CD, Haines AS, Berkowitz DE, Tankersley CG, Schwartz AR, et al. Leptin prevents respiratory depression in obesity. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1477-84.
24. Nobre JL, Lisboa PC, Santos-Silva AP, Lima NS, Manhaes AC, Nogueira-Neto JF, et al. Calcium supplementation reverts central adiposity, leptin, and insulin resistance in adult offspring programed by neonatal nicotine exposure. J Endocrinol 2011;210:349-59.
25. Zemel MB. The role of dairy foods in weight management. J Am Coll Nutr 2005;24:537S-46S.
26. Nonaka H, Tsujino T, Watari Y, Emoto N, Yokoyama M. Taurine prevents the decrease in expression and secretion of extracellular superoxide dismutase induced by homocysteine: amelioration of homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress by taurine. Circulation 2001;104:1165-70.
27. Gentile CL, Nivala AM, Gonzales JC, Pfaffenbach KT, Wang D, Wei Y, et al. Experimental evidence for therapeutic potential of taurine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;301:R1710-R1722.
28. Haber CA, Lam TK, Yu Z, Gupta N, Goh T, Bogdanovic E, et al. N-acetylcysteine and taurine prevent hyperglycemia-induced insulin resistance in vivo: possible role of oxidative stress. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;285:E744-E753.
29. Petty MA, Kintz J, DiFrancesco GF. The effects of taurine on atherosclerosis development in cholesterol-fed rabbits. Eur J Pharmacol 1990;180:119-27.
30. Iossa S, Mollica MP, Lionetti L, Crescenzo R, Botta M, Barletta A, et al. Acetyl-L-carnitine supplementation differently influences nutrient partitioning, serum leptin concentration and skeletal muscle mitochondrial respiration in young and old rats. J Nutr 2002;132:636-42.