По   современным   представлениям
основные эффекты лептина сводятся к
следующим: регуляция энергетического
гомеостаза воздействием на пищевое по
-
ведение и липидный обмен (повышение
скорости липолиза и уменьшение содер
-
жания триглицеридов в белой жировой
ткани, усиление термогенеза, снижение
содержания   триглицеридов   в   печени,
скелетных мышцах и поджелудочной же
-
лезе без повышения НЭЖК в плазме);
влияние на метаболизм независимо от
регуляции   веса   тела;   регуляция
репродукции;   иммунологические   влия
-
ния.
Большинство исследователей отводят
лептину   ведущую   роль   в   развитии
ожирения. Однако последние исследова
-
ния доказывают участие лептина также в
метаболических   и   нейроэндокринных
процессах,   характерных   для   кахексии,
нервной анорексии и неспецифических
расстройств аппетита. При этом учиты
-
ваются не только центральные эффекты
лептина, связанные с подавлением син
-
теза   NPY,   приводящего   к   снижению
аппетита и повышению тонуса симпати
-
ческой нервной системы [17]. Основные
эффекты   лептина   –   снижение   расхода
энергии за счет уменьшения синтеза гор
-
монов щитовидной железы и теплообра
-
зования,   мобилизация   энергетических
ресурсов за счет повышенной продукции
глюкокортикоидов     и     подавления
репродуктивной функции. Голодание за
-
пускает   комплекс   нейрогормональных,
метаболических и поведенческих адап
-
таций с цель предоставления энергетиче
-
ского субстрата для головного мозга, за
-
щиты   тощей   массы   и   обеспечения
выживания. Основной аспект адаптации
– способность переключаться с углевод
-
ного на жировой метаболизм при голода
-
нии. В результате ограничения потребле
-
ния пищи концентрация лептина в сыво
-
ротке снижается [16]. Введение лептина
голодающим мышам способствует кор
-
рекции   нейроэндокринных   нарушений,
связанных со снижением уровня эндо
-
генного лептина, т.
е.
приводит к сниже
-
нию активности щитовидной и половой
желез на фоне стимуляции надпочечни
-
ков.   Этот   эффект   лептина   реализуется
через изменение секреции NPY. Введе
-
ние лептина грызунам снижает потреб
-
ление пищи и увеличивает энергетиче
-
ские   траты.   В   противоположность   го
-
лоданию, потеря веса после перифериче
-
ского   или   центрального   применения
лептина   ограничивается   жировой   тка
-
нью, без потери тощей массы.
Низкий   уровень   лептина   лежит   в
основе   метаболических   и   нейроэн
-
докринных   сдвигов,   характерных   для
нервной анорексии и лечебного голода
-
ния. Предполагают, что при нервной ано
-
рексии   транспорт   лептина   через
гематоэнцефалический барьер повышен
при более низкой концентрации лептина.
По мере восстановления массы жировой
ткани уровень лептина в спиномозговой
жидкости начинает снижаться и достига
-
ет у таких больных нормальных величин
задолго до того, как нормализуется масса
тела. Большинство авторов указывает на
то,   что   прибавка   веса   у   пациентов   с
нервной анорексией ведет к увеличению
сывороточной концентрации лептина и
уменьшению Ob – R.
Роль лептина в регуляции веса тела
может быть связана с взаимодействиями
с другими метаболическими сигналами,
с инсулином и глюкокортикоидами. Эти
гормоны регулируют экспрессию сход
-
ных нейропептидов  в областях  голов
-
ного мозга, участвующих в контроле за
потреблением пищи и весом тела. 
По
-
скольку   лептин   и   инсулин   являются
главными регуляторами энергетического
гомеостаза,   внимание   исследователей
фокусируется на их взаимоотношениях,
которые до сих пор уточняются. 
Пока
-
зано, что лептин влияет на метаболизм
глюкозы,   независимо   от   анорексиген
-
ного   эффекта.   Внутривенное   введение
лептина   увеличивает   продукцию   глю
-
козы и уменьшает содержание гликогена
в печени. Предполагается, что лептин
влияет непосредственно на метаболизм
глюкозы в печени, но не известно, про
-
тивоположно ли оно действию инсулина
или аналогично.
Показано,   что   инсулин   участвует   в
регуляции   уровня   лептина   сыворотки.
Продемонстрировано,   что   уровень
лептина   у   пациентов   при   впервые
диагностированном   сахарном   диабете
1
типа   низок,  но   увеличивается  после
начала инсулинотерапии. Больные, по
-
лучающие интенсифицированную инсу
-
линотера
пию,   имеют   более   высокий
уровень   лептина,   чем   пациенты   на
стандартной инсулинотерапии. Это, ве
-
роятно, является следствием стимулиру
-
ющего влияния инсулина на продукцию
лептина.
Другие авторы не отметили су
-
щественного влияния инсулина на сыво
-
роточную концентрацию лептина у здо
-
ровых. У больных сахарным диабетом
2
типа   уровень   лептина   сыворотки
выше, независимо от объема висцераль
-
ного   жира.   Наиболее   высокая   лепти
-
немия натощак наблюдается у пациен
-
тов  с   максимально  выраженной   инсу
-
линорезистентностью
.   Показано,   что
при липодистрофии, характеризующей
-
ся отсутствием жировой ткани и крайне
низким уровнем лептина, часто развива
-
ется сахарный диабет 2
типа. 
Описаны
влияния лептина на изолированные пан
-
креатические островки, где он блокиру
-
ет базальный и стимулируемый глюко
-
зой выброс инсулина путем воздействия
на   чувствительные   к   АТФ   калиевые
каналы.   С   другой   стороны,   имеются
свидетельства   действия   лептина   как
медиатора выработки инсулина β-клет
-
ками.   Показано,   что   гормон   может
уменьшать степень инсулинорезистент
-ности, вероятно, не только за счет пе
-
риферических, но и за счет центральных
эффектов.   Обсуждаются   также   внут
-
риклеточные   механизмы   передачи
сигналов, стимулируемые и лептином, и
инсулином.
Лептин оказывает влияние на мета
-
болизм независимо от регуляции веса
тела. Гормон увеличивает темп липоли
-
за в белой жировой ткани, также приво
-
дя к снижению запасов триглицеридов.
Лептин   действует   непосредственно   на
гепатоциты   и   скелетные   мышцы,   где
стимулирует окисление жирных кислот
в митохондриях, что ведет к уменьше
-
нию содержания триглицеридов в этих
тканях.   
Окисление   жирных   кислот
лептин   усиливает   через   стимуляцию
AMP-активируемой     протеинкиназы
(AMPK)
.
Гормон, ограничивая накопле
-
ние   триглицеридов   в   гепатоцитах,
предотвращает   «липотоксичность»,   и
регулирует степень фиброза при репара
-
ции.   Уровень   лептина   коррелирует   с
тяжестью стеатоза печени, но не зависит
от активности воспаления или степени
фиброза.   Развитие   стеатоза   печени
может   быть   связано   с   лептинорези
-
стентностью. Другие авторы сообщают,
что,   несмотря   на   гиперлептинемию,
экпрессии   ob   гена   в   гепатоцитах   с
жировой дистрофией не обнаружено.
Роль прямого аутокринного действия
лептина на жировую ткань до конца не
ясна.   У   человека   гормон   не   имеет
прямого   липолитического   влияния   на
адипоциты. У крыс лептин стимулирует
апоптоз адипоцитов. В последнее время
липоапоптоз стали рассматривать как ме
-
таболическая   причина   запрограммиро
-
ванной   смерти   клетки.   Этот   механизм
реализуется как при ожирении, так и при
старении. Если нежировые ткани накап
-
ливают избыток длинноцепочечных жир
-
ных кислот, а лептин вследствие рези
-
стентности к нему недостаточно стиму
-
лирует их окисление, то изолированные
вначале   как   безопасный   нейтральный
жир, они, в конечном итоге, будут вовле
-чены   в   токсические   пути   окисления.
Такое   развитие   событий   описано   при
липоапоптозе β-клеток и миокардиоци
-
тов у крыс с ожирением и лептинорези
-
стентностью.   Вероятно,   некоторые
компоненты  метаболического  синдрома
у   людей   с   ожирением   могут   быть
результатом лептинрезистентности, при
которой  развивается   перегрузка  клеток
липидами – «липотоксичность» и липоа
-
поптоз в целых системах организма [29].
Лептин   необходим   для   нормальной
репродукции,   на   это   указывает   его
способность  усиливать  репродуктивное
поведение   и   восстанавливать   плодови
-
тость у ob/ob мышей
[15].
С другой сто
-
роны, быстрое уменьшение количества
лептина в крови голодающих животных
способно полностью прекратить у них
функции размножения [22
]. Влияние на
репродукцию лептин оказывает главным
образом через модуляцию секреции лю
-
теинизирующего и фолликулстимулиру
-
ющих гормонов на уровне гипоталамуса,
описано также прямое влияния лептина
на гипофиз [31, 34]. Лептин стимулирует
высвобождение гонадотропинов и инги
-
бирует высвобождение эстрадиола фол
-
ликулярными   клетками   яичников 
[
27].
Предполагают,   что   α-меланоцитстиму
-
лирующий   гормон   может   служить   по
-
средником между лептином и секрецией
гонадотропин-рилизинг гормона. 
Блока
-
да эндогенного лептина нарушает пуль
-
сирующую секрецию ЛГ и эстральный
цикл у крыс. При аменорее у спортсме
-
нок   зарегистрированы   низкие   уровни
лептина
  и   нарушение   его   суточного
ритма, то же отмечается у женщин с аме
-
нореей на фоне кахексии
.
Отмечено, что
на фоне усиленного питания происходит
повышение концентрации как лютеини
-
зирующего   гормона,   так   и   лептина,   и
восстановление   менструального   цикла
[17].   Мутации   db   вызывают   гипогона
-
дотропный гипогонадизм и аменорею у
женщин
[2,
32].
Оценка уровней лептина у здоровых
мальчиков показала, что его концентра
-ция   возрастает   до   начала   пубертата   и
затем снижается, у девочек – увеличива
-
ется на протяжении всего периода по
-
лового созревания, снижаясь на 11
% во
время менархе. Вероятно, лептин оказы
-
вает   не   инициирующую,   а,   скорее,
пермиссивную роль в начале пубертата у
девочек.
Препубертатное   увеличение
экспрессии лептина предшествует увели
-
чению тестостерона и эстрадиола. При
исследовании суточного ритма лептина у
здоровых детей независимо от пола и
возраста   зарегистрирован   ночной   пик
концентрации лептина
[3
].
Показано, что
для   начала   пубертата   необходима
нормальная секреция лептина с сохра
-
ненным суточным ритмом, при дефиците
гормона   спонтанный   пубертат   не   на
-
ступает.
Отмечена также обратная корре
-
ляция между уровнем лептина и возрас
-
том менархе.
Для инициирования пубертата у дево
-
чек необходимо достижение «критиче
-
ской массы» жировой ткани и концен
-
трации лептина. С функциональной точ
-
ки   зрения,   достижение   «критической
массы» жировой ткани имеет биологи
-
ческий смысл именно в женском орга
-
низме. Возможная беременность и лак
-
тация потребуют повышенного расхода
энергии, поэтому к началу репродуктив
-
ного возраста необходимо создание депо
энергии. В жизни мужчин подобные со
-
бытия   отсутствуют,   соответственно,   у
них можно ожидать менее важную роль
жировой   ткани    и   лептина    в
репродукции. Однако, показано участие
лептина в регулировании репродуктив
-
ной функции у мужчин: отсутствие эн
-
догенного   лептина   ведет   к   гипогона
-
дизму и отсутствию пубертатного разви
-
тия [32]. Интересно, что ob/ob предста
-
вительницы женского пола всегда бес
-
плодны,   однако,   ограниченное   число
ob/ob   мужчин   имели   нормальное   по
-
ловое   развитие   и   сохраняли   фертиль
-
ность [2]. Таким образом, лептин при
-
нимает участие в контроле детородной
функции и у женщин, и у мужчин [28],
однако,   могут   существовать   половые
различия в механизмах и продолжитель
-
ности этого влияния. Половые стероиды
влияют на синтез лептина противопо
-
ложным образом: эстрогены стимулиру
-
ют его синтез адипоцитами, а андроге
-
ны – уменьшают [32]. У мужчин суще
-
ствует отрицательная корреляция между
лептином и уровнем тестостерона, кото
-
рая расценивается как прямое влияние
андрогенов на секрецию лептина.
У мужчин с идиопатическим гипого
-
надотропным     гипогонадизмом     за
-
регистрирована   высокая   концентрация
лептина   сыворотки,   нормализующаяся
после   лечения   гонадотропинами.   Цир
-
кадианные ритмы лептина у этих паци
-
ентов не нарушены
.
Показана прямая за
-
висимость уровня лептина у мужчин от
дегидроэпиандростерона   сульфата   и
обратная зависимость – от уровня тесто
-
стерона.   Наиболее   высокие   уровни
лептина   регистрируются   у   мужчин   с
ожирением в комбинации с андрогенной
недостаточностью. У пациентов только с
ожирением или андрогенной недостаточ
-
ностью уровень лептина повышается в
меньшей   степени.   Колебания   уровней
надпочечниковых   андрогенов   в   физио
-
логических   пределах   не   влияют   на
продукцию   лептина.   Полученные   дан
-
ные указывают на возможное участие те
-
стостерона   в   регуляции   продукции
лептина
.
Выявлена взаимосвязь лептина и па
-
тологического стероидогенеза у женщин
при синдроме поликистозных яичников,
для   которого   характерны   андроидное
ожирение   и   метаболический   синдром
[12, 19]. 
Нарушения секреции лептина
обнаружены   и   у   девочек-подростков   с
синдромом поликистозных яичников.
Воздействие лептина на гемопоэз ско
-
рее непрямое, поскольку оно доказано
in
vivo
, и сомнительно – 
in vitro
. Гормон
потенцирует   пролиферацию   фетальных
клеток печени грызунов и формирование
гранулоцитарных/макрофагальных коло
-
ний костного мозга. Однако лептин не
стимулирует пролиферацию клеток кост
-
ного мозга у человека
.
Влияние лептина
на иммунные функции продемонстриро
-
вано
in vivo
и
in vitro
[10, 15].
Экспрессия
рецепторов к лептину обнаружена в фе
-
тальной печени, костном мозге, селезен
-
ке
.
  Одним из последствий длительного
голодания,   при   котором   резко   снижен
уровень   лептина   является   лимфоидная
атрофия
. 
Мыши ob/ob имеют меньшее
количество   лимфоцитов   в   тимусе   и   в
циркуляции чем контрольная группа жи
-
вотных с дефицитом веса
.
Показано, что
атрофия
  тимуса   вследствие 
апоптоза
тимоцитов при дефиците белка связана
со снижением уровня лептина и обра
-
тима после восстановления нормального
питания.
При введении лептина мышам с
подавленной   из-за   голодания   иммуно
-
логической   активностью,   она   в   значи
-
тельной мере восстанавливается.
Нарушения   Т-клеточного   звена   у
ob/ob и db/db мышей описаны достаточ
-
но   давно,   позднее   показана   активация
лептином   Т-лимфоцитов   перифериче
-
ской крови
. Дефицит лептина связан со
снижением   CD4   (+)   и   блокированием
пролиферации Т-лимфоцитов
. Показано,
что   лептин   модулирует   функции   не
только   Т-   и   B-   лимфоцитов   и
моноцитов/макрофагов.   Полагают,   что
гормон играет важную роль в активации
NK-киллеров.
Некоторые  эпидемиологические   ис
-
следования демонстрируют, что брон
-
хиальная   астма   чаще   встречается   у
детей и взрослых с избыточным весом,
хотя механизмы этого явления не впол
-
не понятны. Предполагают, что нару
-
шения в Т-клеточном звене, индуциро
-
ванные   ожирением,   могут   принимать
участие   в   патогенезе   астмы   у   этой
категории   больных.   Свидетельством
воздействия   лептина   на   лимфоциты
служит снижение степени выраженно
-
сти   аллергических   реакций   у   го
-
лодающих   животных,   которые   норма
-
лизуются после введения лептина
.
  Из
-
вестно, что в месте ведения рекомби
-
нантного   лептина   практически   всегда
наблюдается местная эритема и воспа
-
ление
.
Зарегистрирован   низкий   уровень
лептина у ВИЧ-инфицированных паци
-
ентов.   Противовирусная   терапия   при
-
водила к повышению концентрации гор
-
мона.   При   неэффективной   терапии
уровень лептина не изменялся
. 
У ВИЧ-
инфицированных отмечено также увели
-
чение экспрессии лептиновых рецепто
-
ров на периферических мононуклеарах,
что   согласуется  с  участием  лептина   в
модуляции иммунной реакции
.
Обсужда
-
лась саногенетическая роль гиперлепти
-
немии у взрослых больных сепсисом, од
-
нако, у детей эти результаты не подтвер
-
ждены и защитная роль лептина при сеп
-
сисе кажется маловероятной
[14
]. Пред
-
ставленные   данные   свидетельствуют   о
косвенных или прямых иммуномодули
-
рующих влияниях лептина на лимфоид
-
ные клетки
in vivo
. Однако, хотя иммуно
-
модуляторный   эффект   лептина 
in vivo
имеет   существенное   значение,   необхо
-
димо учитывать высокий уровень глюко
-
кортикоидов у большинства пациентов с
ожирением. В доступной литературе нам
не встретились данные, где упомянутые
эффекты лептина регистрировались у ад
-
реналэктомированных животных. В от
-
сутствие таких данных представляют ин
-
терес иммуномодуляторные воздействия
лептина на лимфоциты, моноциты/мак
-
рофаги
in vitro
.
Показана
   экспрессия   лептиновых
рецепторов на моноцитах. В перитоне
-
альных макрофагах ob/ob мышей отме
-
чается   уменьшение   фагоцитарной   ак
-
тивности,     а     введение     лептина
восстанавливает   нормальный   фагоци
-
тоз, но не влияет на макрофаги лептин
-
резистентных   db/db   мышей.   Гормон
способен стимулировать
in vitro
фагоци
-
тоз паразитов внутрибрюшинными мак
-
рофагами.   Лептин   также   стимулирует
синтез   мононуклеарами   фактора   не
-
кроза опухоли–α, интерлейкина-6
и ин
-
терферона,   оказывая   провоспалитель
-ный эффект. С другой стороны, стиму
-
ляция лептином увеличивает и синтез
противовоспалительного интерлейкина-
1RA, не влияя на секрецию интерлейки
-
на –1b. Показано, что лептин активизи
-
рует   Jak/STAT  путь   в   моноцитах,   од
-
нако, предполагают, что индукция IL-
1RA происходит с помощью других кас
-
кадов передачи сигналов [15]. Вероятно,
IL-1RA также запускает регулирующую
роль   в   гомеостазе   энергии.   Проде
-
монстрировано,   что   гипоталамические
эффекты  лептина зависят от действия
IL-1. Введение IL-1RA в желудочки го
-
ловного   мозга   блокировало   лептин-
индуцированное   сокращение   введения
пищи, также как сопутствующего увели
-
чения температуры органа более чем на
60
%. Так как ожирение у человека ха
-
рактеризуется   лептинрезистентностью
много чаще, чем лептиновой недоста
-
точностью,   возможно,   повышенный
уровень IL-1RA способствуют этому яв
-
лению.
Лептин   также   стимулирует   синтез
белка IP-10 – хемотоксического фактора
для лимфоцитов и моноцитов. Предпо
-
лагается активная роль этого протеина в
формировании атеросклеротических по
-
ражений сосудов, поэтому лептин-инду
-
цированная секреция IP-10
в моноцитах
является   потенциальным   проатероген
-
ным фактором. Действительно, недавно
показано, что лептин – новый незави
-
симый фактор риска поражения коронар
-
ных артерий. Роль лептина в атерогенезе
обоснована наблюдениями 
in vitro
  и 
in
vivo
. Показано, что лептин стимулирует
регенерацию тканей на участке атероге
-
неза [25]. Кроме того, ob/ob мыши пока
-
зывают   снижение   тромбоцитарных
реакций при повреждении артерий и их
восстановление после введения лептина.
Напротив,   защитный   эффект   лептина
наблюдался   при   исследовании   модели
атеросклероза у мышей. Введение лепти
-
на   этим   животным   повышает   у   них
уровень липопротеидов высокой плотно
-сти и снижает концентрацию липопроте
-
идов очень низкой плотности.
Показан   модулирующий   эффект
лептина на артериальное давление 
[14].
Обнаружена зависимость между уровнем
лептина и развитием гипертонии у мо
-
лодых людей.
У подростков повышение
концентрации лептина связано с наруше
-
нием функции сосудистой стенки, неза
-
висимо   от   метаболических   изменений,
ассоциированных с ожирением.
Высокий
уровень лептина коррелировал с наруше
-
нием растяжимости артерии. С повыше
-
нием концентрации лептина на каждые
10
% артериальная растяжимость умень
-
шается на 1,3
%. Эта обратная связь не
зависит от массы жировой ткани, артери
-
ального   давления,   уровней   инсулина,
СРБ, холестерина липопротеинов низкой
плотности [26
]. Эти данные также указы
-
вают на то, что л
ептин может быть связу
-
ющим звеном между ожирением и
атеро
-
склерозом
.
  С другой стороны, имеются
сообщения о том, что у взрослых людей
связь между уровнем АД и сывороточ
-
ной концентрацией лептина не выявлена
.
Однако,   лептин   может   способствовать
артериальной   гипертензии,   увеличивая
почечную тубулярную реабсорбцию на
-
трия.
Уровень   лептина   в   сыворотке   по
-
вышается   при   увеличении   массы
жировой ткани, причем его продукция в
подкожной   жировой   клетчатки   выше,
чем в висцеральных жировых депо. По
-
казано, что уровни лептина сыворотки
выше у детей, страдающих ожирением
по сравнению со здоровыми сверстни
-
ками.   Выявлена   положительная   корре
-
ляция между уровнем лептина и индек
-
сом массы тела. В настоящее время нет
единой точки зрения на проблему вза
-
имосвязи лептина и характера распреде
-
ления жира при ожирении. Имеются све
-
дения, что уровень секреции лептина за
-
висит не столько от характера распреде
-
ления,   сколько   от   общего   количества
жировой ткани в организме.
Ожирение   –   типичный   пример
мультифакториального заболевания, яв
-
ляющегося результатом влияния как ге
-
нетических   факторов,   так   и   факторов
внешней среды. Не исключено, что в раз
-
витии ожирения важную роль может иг
-
рать гиперлептинемия, которая указыва
-
ет   на   резистентность   к   лептину.   По
-
следняя может быть связана с дизрегу
-
ляцией синтеза и/или секреции лептина,
с аномалиями транспорта лептина в го
-
ловной   мозг   и   аномалиями   рецептров
лептина и/или пострецепторной переда
-
чи   сигналов.  Однако,   многие   исследо
-
ватели указывают, что факторы внешней
среды   влияют   на   уровень   лептина   в
большей
степени, чем генетические
[21].
Изучение   роли   генетических   факторов
на концентрацию гормона
показало ста
-
тистически   значимую   разницу   его
уровней   у   здоровых   дизиготных
близнецов   по  сравнению   с  монозигот
-
ными.   Наследуемость   этого   признака
составила 8
%, однако, после поправки
на индекс массы тела и пол, наследу
-
емость уровня лептина составила всего
0,18
%
.   Отмечена   слабая   корреляция
уровня лептина у детей младшего воз
-
раста с лептинемией у их
родителей
. По
-
казано, что уровни гормона у мальчиков
слабо коррелировал с лептинемией у их
матерей, для девочек такая зависимость
вообще не отмечена. Частично это может
объясняться   влиянием   наследственных
факторов, но авторы полагают, что более
всего   на   содержание   лептина   влияют
факторы   внешней   среды,   общие   для
детей и родителей. Этнических различий
по уровню лептина у детей и подростков
не обнаружено. Показано, что алимен
-
тарное ожирение связано с нарушением
пищевого регулирования гипоталамиче
-
скими Ob-R. Имеются попытки исполь
-
зовать лептинемию в качестве прогно
-
стического фактора ожирения. Показано,
что высокие уровни лептина в препубер
-
тате   связаны   с   избыточной   прибавкой
веса только у девочек.

Описано несколько случаев ожирения
крайней степени с ранним началом, кото
-
рые были связаны с инактивирующими
мутациями   гена   лептина,   но   в   ходе
нескольких крупномасштабных исследо
-
ваний подобные мутации в общей попу
-
ляции не были обнаружены. Таким обра
-
зом, дефицит лептина не является основ
-
ной   причиной   развития   ожирения.
Напротив,   у   лиц,   с   ожирением   часто
отмечается повышенный уровень лепти
-
на, т.
е.
в большинстве случаев ожирение
обусловлено резистентностью к лептину.
Предполагают,   что   лептин   активирует
супрессор 3-й сигнальной системы ци
-
токинов,   который   подавляет   сигналы
лептина,   способствуя   развитию   как
лептинорезистентности, так и ожирения
[17].   Продолжается   поиск   мутаций   в
других   молекулах,   на   которые   воздей
-
ствует   лептин,   например,   в   рецепторе
меланоцит-стимулирующего     гормона
(МС-4).   На   взаимосвязь   лептина   с
рецептором могут влиять глюкокортико
-
иды   [32],   способствуя   развитию   рези
-
стентности   к   лептину   на   уровне   цен
-
тральной   нервной   системы.   Резистент
-
ность   может   возникать   и   на   уровне
гематоэнцефалического барьера, обеспе
-
чивающего транспорт лептина из крови в
мозг.   Часто   дозы   лептина,   не   оказы
-
вающие  действия при  периферическом
введении,   снижают   аппетит   при   цен
-
тральном   введении.   Введение   лептина
вызывает снижение массы жировой тка
-
ни, в то время как при голодании снижа
-
ется также масса других тканей. Высо
-
кий уровень эндогенного лептина указы
-
вает на наличие резистентности к этому
гормону, но совсем не означает абсолют
-
ной   резистентности   к   экзогенному
лептину. Пока неизвестно, можно ли пре
-
одолеть   резистентность   к   лептину   с
помощью высоких доз лептина. В основе
ожирения   как   эндокринной   патологии
лежит резистентность к регулирующему
действию лептина [4]. Измененная сек
-
реция   лептина   сопровождает   развитие
метаболического   синдрома   [1],   основ
-ным симптомом которого является аб
-
доминальный тип ожирения. Лептиноре
-
зистентность   может   быть   вовлечена   в
этиопатогенез метаболического синдро
-
ма и быть его компонентом даже у детей.
Участие лептина может быть косвенным,
модулирующим действие инсулина. Ве
-
роятно, именно нарушенной секрецией
лептина можно объяснить гиперинсули
-
немию без нарушения толерантности к
глюкозе при гиноидном типе ожирения и
гиперинсулинемию   с   инсулинорези
-
стентностью – при андроидном. Отме
-
чается положительная корреляция между
концентрацией   общего   сывороточного
ХС и уровнем лептина. У детей с гипер
-
лептинемией регистрируется более вы
-
сокий уровень триглицеридов, холесте
-
рин ЛПВП, холестерин ЛПНП и апо-В,
чем у пациентов с относительно низким
уровнем лептина. Показано, что гипер
-
лептинемия   при   лечении   нейролепти
-
ками скорее следствие, нежели причина
ожирения.
Постулат о том, что жировая клетка –
эндокринная клетка, а жировая ткань –
эндокринный орган изменил понимание
не только проблемы ожирения. Появи
-
лись новые взгляды на взаимоотношения
ожирения и рака. Увеличение продукции
цитокинов   жировой  тканью   может   иг
-
рать важную роль в развитии воспаления
и   пролиферативных   процессов.   Пока
-
зано, что новообразования, связанные с
ожирением (рак молочной железы, про
-
статы,   эндометрия,   толстой   кишки   и
желчного пузыря) имеют гормональную
основу [5].
Вероятно, лептин может контролиро
-
вать
пролиферацию как нормальных, так
и   злокачественных   эпителиоцитов   мо
-
лочной железы 
[13]. Показана возмож
-
ность   влияния   лептина   на   миграцию
опухолевых клеток и инвазивный рост
новообразования   при   агрессивных
формах   рака   молочной   железы,   в   том
числе   и   эстрогеннезависимых.   Этот
эффект может включать активацию фак
-
тора   транскрипции  NFkappaB.   Лептин,
стимулируя   активность   ароматазы,
может увеличивать превращение андро
-
стендиона в эстрогены в жировой ткани,
и,     следовательно,     способствовать
прогрессированию   эстрогензависимого
рака   молочной   железы   [20].  С  другой
стороны, показано, что ограничение по
-
ступления     энергии,     регулируемое
лептином, ведет к снижению канцероге
-
неза в молочной железе.
Недавно обнаружено, что лептин яв
-
ляется   регулятором   дифференцировки
миелоидного и эритроидного ростка, од
-
нако его влияния на лимфоциты и опухо
-
левые клетки противоречивы. Показано,
что   у   детей,   больных   лимфобластным
лейкозом   снижен   уровень   лептина   по
сравнению со здоровыми, а в злокаче
-
ственные клонах лимфобластов снижена
экспрессия рецепторов к лептину.
Показано,   что   лептин   оказывает
прямое влияние на скелетные зоны ро
-
ста. 
Известно стимулирующее влияние
лептина на секрецию гормона роста, од
-
нако, механизмы этого влияния пока не
ясны.
  Некоторые   эффекты   лептина   на
растущую кость могут быть опосредова
-
ны   через   инсулиноподобные   факторы
роста. Показано, что лептин увеличивает
максимальный   выброс   соматотропного
гомона при воздействии рилизинг-факто
-
ра гормона роста. Предполагается, что у
голодающих   животных   основной   при
-
чиной снижения уровня гормона роста
служит низкий уровень лептина
.
Корре
-
ляции между концентрацией лептина и
гормона роста зависят также от пола, и
могут служить причиной различий в сро
-
ках ростового скачка у мальчиков и дево
-
чек
.
Вероятно, высокие уровни лептина у
детей,   страдающих   ожирением,   могут
способствовать увеличению скорости ро
-
ста и ускорения созревания эпифизарных
зон роста, несмотря на низкие уровни
гормона   роста
.  Пациенты   с  краниофа
-
рингеомами часто страдают ожирением.
Гиперлептинемия у больных с супрасел
-
лярной локализацией краниофарин
геомы
является,   вероятно,   следствием   нечув
-
ствительности гипоталамуса к этому гор
-
мону. Также обнаружена гипоталамиче
-
ская дизрегуляция секреции лептина у
детей с миеломенингоцеле. С другой сто
-
роны, у детей, страдающих синдромом
Прадера-Вилли,   не   обнаружено   суще
-
ственных различий в уровне лептина по
сравнению со здоровыми детьми с соот
-
ветствующим   индексом   массы   тела.
Имеются работы, демонстрирующие, что
уровень лептина сыворотки ниже у детей
с гипоталамической дисфункцией, чем у
здоровых, при повышении у них индекса
массы тела уровень лептина возрастает.
Известно,   что   дети   с   гипопитуита
-
ризмом, развившемся после оперативно
-
го лечения краниофарингеомы, могут не
только   продолжать   расти,   но   и   де
-
монстрировать акселерацию темпов ро
-
ста, если значительно увеличивается их
вес. Гиперлептинемия, характерная для
ожирения,   вероятно,   служит   причиной
активации ИФР в эпифизарных центрах
роста и объясняет феномен «роста без
гормона  роста»  у пациентов   с  ожире
-
нием,   особенно   после   удаления   кра
-
ниофарин
геомы
.
Гормон роста может изменять концен
-
трацию   лептина   непосредственно   или
косвенно, влияя на состав тела и уровень
инсулина
. 
Ряд авторов показывает, что
рекомбинантный человеческий гомон ро
-
ста снижает экспрессию лептина незави
-
симо   от   сопутствующих   изменений
состава тела
.
Уровень лептина снижается
на фоне терапии гормоном роста у детей
с задержкой внутриутробного развития;
величина   снижения   коррелирует   с
реакцией линейного роста
. Лечение гор
-
моном   роста   оказывало   влияние   на
уровень лептина у детей с дефицитом
гормона роста. При лечении гормоном
роста   детей   с   хронической   почечной
недостаточностью   уровень   лептина
сыворотки   не   изменялся,   несмотря   на
увеличение линейного роста. С другой
стороны, в отдельных работах указыва
-
ется   на   отсутствие   корреляции   между

уровнем лептина и гомона роста у боль
-
ных   с   дефицитом   гормона   роста.
Предполагают,   что   повышение   уровня
лептина сыворотки
отражает только уве
-
личение объема жировой ткани у этой
категории больных
. К тому же выводу
пришли   авторы,   изучавшие   изменения
концентрации лептина при акромегалии.
Показано, что гормон роста и ИФР-1
на
синтез   лептина   непосредственно   не
влияют,   а   гиперлептинемия   при   этом
состоянии связана с увеличением объема
жировой ткани и инсулинорезистентно
-
стью.
Количество   жировой   ткани   в   орга
-
низме   определяет   также   минеральную
плотность костей, но механизм этих вза
-
имоотношений   до   конца   не   ясен.
Потенциальное  влияние  на   них  может
оказывать лептин, как пептид, синтези
-
руемый адипоцитами, однако
сообщения
о влиянии лептина на скелет противоре
-
чивы.
И   степень   минерализа
ции,   и
уровень лептина возрастают в пубертате.
Однако отсутствуют свидетельства
неза
-
висимой   ассоциации   уровня   гормона
сыворотки   и   минерализации   кости   у
детей и подростков
[20]. Мыши ob/ob с
врожденным отсутствием лептина имеют
очень высокую минеральную плотность
кости. Введение лептина ведет у этих
животных   к   потере   жировой   ткани   и
снижению   плотности   кости.   Показана
корреляция лептинемии с показателями
минеральной   плотности   кости.   Суще
-
ственно   более   низкие   уровни   лептина
регистрируются у женщин с переломами
позвоночника   по   сравнению   со   здоро
-
выми,   однако,   у  мужчин   такой   корре
-
ляции   не   выявлено 
Дефицит 
веса   у
женщин часто приводит к нарушениям
остеогенеза и остеопорозу. Показано, что
введение лептина в желудочки головного
мозга приводит к снижению минерализа
-
ции кости. Для достижения этого эффек
-
та необходима более низкая концентра
-
ция лептина, чем для снижения массы
тела.   Нейропептиды,   являющиеся   по
-средниками   анорексигенной   функции
лептина, не влияют на остеогенез. Меха
-
низм     ингибирования     остеогенеза
лептином не определен [33].
Вероятно,   ожирение   с   гиперлепти
-
немией   должно   было   бы   приводить   к
снижению плотности кости, однако прак
-
тически получены прямо противополож
-
ные результаты: ожирение сопровожда
-
ется повышением уровня лептина и ми
-
нерализации костей, пациенты с ожире
-
нием реже страдают от остеопороза. Ве
-
роятнее   всего,   такое   несоответствие
может объясняться различным влиянием
гомона на костную ткань при централь
-
ном и периферическом воздействии. При
непосредственном   влиянии   на   кость
лептин уменьшает хрупкость кости, при
-
чем   этот   эффект   превышает   эффект
лептина при центральном воздействии.
Воздействие   лептина   на   костную
ткань осуществляется через симпатиче
-
скую нервную систему. На фоне генети
-
ческой или фармакологической аблации
адренергической   передачи   сигналов,
дефицит   лептина   ведет   к   повышению
массы кости. Пролиферацию остеобла
-
стов   регулируют   β-адренергические
рецепторы, а β-адренергические агони
-
сты приводят к ее снижению у мышей с
дефицитом лептина, тогда как β-адрен
-
ергические   антагонисты   увеличивают
массу кости у овариоэктомированых жи
-
вотных. Ни одна из этих манипуляций
не влияет на вес тела. Другие авторы не
обнаружили   рецепторы   к   лептину   на
остеобластах   и   полагают,   что   лептин
ингибирует остеогенез через централь
-
ные механизмы. Показано, что лептин
воздействует   на   кость   как   локальный
аутокринный/паракринный   стимулятор
активности остеобластов. Это влияние
осуществляется   через   ИФР-1
и   инги
-
битор остеокластов, путем стимуляции
выработки остеобластами остеопротеге
-
рина   (OPG),   обладающего   ингибитор
-
ными влияниями в отношении остеокла
-
стов [33].

Таким образом, роль лептина в регу
-
ляции физиологических функций орга
-
низма оказалась гораздо более сложной,
чем   это   предполагалось   вначале.
Открытие рецепторов к лептину практи
-
чески во всех органах и тканях помогло
пониманию   не   только   центральных
механизмов действия гормона, но и его
эффектов   на   периферии.   Вероятно,
большая часть их уже описана. Не ис
-
ключено, однако, открытие новых влия
-
ний этого эндокринного, паракринного
и аутокринного фактора.